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El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Grupo de Metabolismo y Señalización Celular que dirige Alejo Efeyan estudia cómo el cáncer emplea los nutrientes, en su propio beneficio. De modo que se centra en una importante ruta metabólica que coordina el gen mTOR. Ahora, su equipo identifica en la revista Nature Metabolism el papel de esta ruta como origen de los linfomas foliculares. Además, propone la exploración en futuros estudios de una posible estrategia terapéutica con un fármaco existente.
El uso de los nutrientes por parte del cáncer puede ser el origen de los linfomas foliculares
El linfoma folicular es un tipo de cáncer que aparece en los glóbulos blancos del sistema linfático. Es consecuencia del crecimiento descontrolado de estas células del sistema inmune. Se da entre 5 y 7 casos por 100.000 habitantes. Es el segundo tipo de linfoma más frecuente y su incidencia va en aumento. Se trata de un cáncer con una supervivencia larga debido a su lenta progresión. Sin embargo, para el que no existe una cura. Con el tiempo, muchos pacientes dejan de responder a los escasos tratamientos disponibles.
Su causa y origen se encuentra en el sistema inmunitario. Para responder al ataque de un patógeno, las diferentes células que forman parte de este sistema se multiplican y se organizan como un ejército para atacar al patógeno. Este ejército monta una arquitectura de comunicación entre las células. Estas células se desmantela cuando el patógeno ha sido eliminado y la respuesta inmunitaria debe terminar.
El Linfoma folicular se da entre 5 y 7 caso por 100.000 habitantes
Sin embargo, en algunos casos esta arquitectura se conserva de manera anómala. El crecimiento de las células B que han participado en esta respuesta se descontrola y da lugar a un tumor, los linfomas foliculares. Las causas genéticas de este fenómeno aún no están claras.
Los investigadores habían observado que uno de cada seis pacientes de linfoma folicular presenta mutaciones en RagC, un gen de la ruta de señalización de mTOR. A mTOR puede definírsele como un director de orquesta de las células. Es el encargado de integrar y coordinar numerosas señales. Estas le llegan a traves de distintos “informantes” para autorizar el crecimiento celular. Precisamente uno de los “informantes” de la vía de señalización de mTOR es RagC. Éste actúa como un interruptor on/off que contribuye a que mTOR desencadene el crecimiento celular solamente en presencia de los nutrientes y la energía necesarios para abastecer el crecimiento del batallón de las células B.
Uno de cada seis pacientes de linfoma folicular presenta mutaciones en RagC
Para saber si las mutaciones en RagC estaban detrás del origen de los linfomas foliculares y no eran tan solo una consecuencia del caos genético propio de tumores con múltiples mutaciones, los investigadores del CNIO trabajaron con dos modelos de ratón: el primero es un modelo clásico para el estudio de esta enfermedad. El cual muestra una translocación cromosómica que se da en la inmensa mayoría de los casos de linfoma folicular. El segundo fue creado con la novedosa técnica de edición genética CRISPR-Cas9, en el que además de la translocación, los investigadores indujeron la mutación en RagC.
“Lo que hemos visto es que, con la mutación que hemos inducido en RagC, este gen está siempre en ‘modo on’”, explica Efeyan, jefe del Grupo y autor principal del estudio. “Esto hace que las células B –añade el experto– que han participado en una respuesta inmunitaria crean que tienen nutrientes para crecer y lo hagan descontroladamente. Nuestro estudio confirma que las mutaciones en RagC están en el origen de la enfermedad y, por lo tanto, nos encontramos ante la primera evidencia de actividad promotora de tumores de RagC y de todo el conjunto de genes que informa a mTOR de la presencia de nutrientes para crecer”.
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