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Dr. Paz-Ares: “TACs periódicos a pacientes de riesgo aumentan el diagnóstico precoz de cáncer de pulmón y disminuye la mortalidad”

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..Gema Maldonado.
Este martes es el Día Internacional del Cáncer de Pulmón. Está entre los más diagnosticados en el mundo y en España y es el tipo de cáncer responsable del mayor número de muertes a nivel global y nacional. Uno de los caballos de batalla de la ciencia es llegar a conseguir un diagnóstico precoz para el cáncer de pulmón. El Dr. Luis Paz-Ares, jefe de Servicio de Oncología del Hospital Universitario 12 de Octubre y vicepresidente de Aseica, cree que es momento de iniciar en España programas de cribado a pacientes de alto riesgo mediante “la realización de TACs periódicos”. Un sistema que ha mostrado una “disminución en la mortalidad por cáncer” en sendos estudios en EE.UU y Europa.

Este martes es el Día Internacional del Cáncer de Pulmón, uno de los caballos de batalla de la ciencia es llegar a conseguir un diagnóstico precoz

Las terapias dirigidas y la inmunoterapia ya están cambiando la evolución y el pronóstico de algunos tipos de cáncer de pulmón. Avances que permiten inhibir la mutación KRAS G12C, el subtipo de mutación más frecuente en cáncer de pulmón dentro de las mutaciones de KRAS, son para el Dr. Paz-Ares “una gran noticia después de 40 años de conocimiento de este oncogen”.

Sobre el camino para llegar a un diagnóstico temprano y los avances terapéuticos que se han puesto de manifiesto durante la reciente edición 17 del Congreso Internacional de Aseica, sobre el futuro de las CAR-T y la biopsia líquida en tumores sólidos y el estado de la investigación en España, habla el Dr. Pérez-Ares para iSanidad.

¿Cree que los síntomas del Covid-19 pueden llegar a dificultar el diagnóstico del cáncer de pulmón?
Creo que poco, no se confunden particularmente. Quizá tendremos que analizar el impacto que ha tenido el Covid-19 en el número de diagnósticos o de los pacientes que hemos tenido que tratar en las dos oleadas de la infección. Por otro lado, hemos analizado algunos hospitales durante el pico de la primera ola de la pandemia y ha habido meses con un descenso en el número de diagnósticos y retrasos en las intervenciones quirúrgicas. Los hospitales hemos tratado de responder a ello en la medida que ha sido posible, pero ha venido la segunda oleada. Tendremos que evaluar el impacto en estos meses.

“Durante el pico de la primera ola ha habido meses con un descenso en el número de diagnósticos y retrasos en las intervenciones quirúrgicas”

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¿Podemos hablar de avances relevantes en los últimos años en el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón?
Lo más importante es la prevención. Sobre diagnóstico precoz hemos visto en los últimos años, por primera vez, dos estudios de gran tamaño, uno americano y otro europeo, que han demostrado que en pacientes de alto riesgo, fumadores de largo tiempo y sobre todo con enfisema, realizar TACs periódicos cada año o cada dos años aumenta el diagnóstico precoz y tiene un impacto en términos de disminución de la mortalidad por cáncer. Pero a este programa de screening va asociado un programa de deshabituación tabáquica. No vale de nada hacerse un TACs cada año si el paciente sigue fumando.

“Por primera vez, dos estudios han demostrado que realizar TACs periódicos a pacientes de alto riesgo aumenta el diagnóstico precoz y tiene impacto en términos de disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón”

En países como Estados Unidos, los seguros ya ofrecen la posibilidad de hacer TACs periódicos a pacientes de alto riesgo. No ocurre todavía en la mayoría de países de Europa y creemos que sería importante empezar con programas iniciales en este contexto. En nuestro país, también.

¿Ve viable que se hagan programas de cribado similares en España?
Lo veo factible en España. Lo primero que tenemos que hacer son programas iniciales de factibilidad. Serían muy importantes para generar grupos expertos de manejo multidisciplinar del diagnóstico precoz de cáncer de pulmón que puedan diseminar este conocimiento. Lo segundo es que aprendamos cómo implementarlo bien, cómo somos capaces de identificar a pacientes de alto riesgo, porque en el cáncer de pulmón el riesgo no viene solo por la edad, también por el hábito tabáquico. Ahora mismo no tenemos un censo con los pacientes que fuman, cuánto fuman y cuánto tiempo han fumado. Además, un censo así nos permitiría ser más eficaces en el diagnóstico precoz cuando la tecnología nos permita hacer cribados mediante marcadores moleculares.

“Estos programas los veo factibles en España, serían muy importantes para generar grupos expertos de manejo multidisciplinar del diagnóstico precoz de cáncer de pulmón”

¿Se ha avanzado en la inhibición del gen RAF1 en cánceres causados por el oncogen KRAS?
El Dr. Barbacid, descubridor hace cuatro décadas del primer oncogen KRAS, lleva muchos años diseccionando los mecanismos de carcinogénesis debido a alteraciones en genes de la familia KRAS, sobre todo en cáncer de pulmón y de práncreas. En los últimos años ha concentrado su actividad en la inhibición del gen RAF1 o CRAF como alternativa relevante para la inhibición de la señal de KRAS debido a su mutación. En el congreso de Aseica explicó algunos datos recientes al respecto.

Su estrategia de inhibición de RAF1 o CRAF se ha demostrado en modelos experimentales en animales mediante la inhibición genética del gen. Ahora se está planteando cuál es la manera de inhibirlo en humanos. Esto es muy difícil, porque a la vez que se inhibe CRAF, se inhiben otras proteínas. El grupo está estudiando una estrategia basada en la promoción de la rápida degradación de CRAF, no su inhibición.

“Es una gran noticia que después de 40 años de KRAS, el más relevante en la carcinogénesis humana, tengamos un inhibidor que responde terapéuticamente al subgrupo de mutaciones que afectan al KRAS G12C”

Por otra parte, en los últimos años varios grupos han desarrollado pequeñas moléculas inhibidoras de la mutación KRAS G12C, es el subtipo de mutación más frecuente en cáncer de pulmón, dentro de las mutaciones de KRAS. De hecho, este año hemos visto que dos de estas moléculas que han llegado a Fase 1 en humanos han demostrado una actividad muy significativa. Sus resultados preliminares se han publicado en octubre. Se trata de sotorasib de Angen y adagrasib de Mirati. Es una gran noticia que después de 40 años de este oncogen, el más relevante en la carcinogénesis humana, tengamos un inhibidor que al menos responde terapéuticamente a un subgrupo de mutaciones, aquellas que afectan al KRAS G12C.
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¿Qué hemos aprendido sobre las terapias dirigidas y la inmunoteria para abordar el cáncer?, ¿en qué momento estamos?
En las últimas dos décadas hemos aumentado mucho el conocimiento de las aberraciones genéticas que tienen los tumores y hemos aprendido cuáles de ellas son particularmente relevantes para la génesis y progresión de los tumores. Son fundamentales para diseñar una estrategia terapéutica, ya que son responsables del proceso de carcinogénesis. Este conocimiento ha dado lugar a una amplia gama de fármacos que inhiben alteraciones moleculares debidas a oncogenes y que tienen francas implicaciones en muchos tumores sólidos.

“Hay al menos diez alteraciones genéticas que son esenciales a la génesis de 10 subtipos concretos de cáncer de pulmón, para los cuales ya tenemos un medicamento”

Por ejemplo, actualmente en el cáncer de pulmón hay al menos diez alteraciones genéticas que son esenciales a la génesis de 10 subtipos concretos de cáncer de pulmón, para los cuales ya tenemos un medicamento que, de manera específica, es capaz de inhibir el crecimiento de estos tumores y que proporcionan un franco beneficio a los pacientes, en general. Además, lo hace con escasa toxicidad, ya que se dirigen a alteraciones moleculares propias de la célula tumoral y no de la célula normal. Por tanto, tiene pocos efectos secundarios.

Aun así, hay muchos tumores en los que no hemos identificado dianas moleculares para las que sacar adelante fármacos, o las alteraciones moleculares están en genes supresores, para los cuales es más difícil diseñar una estrategia terapéutica. Esto es fácil de entender; los oncogenes son genes que en condiciones normales están inactivos. Cuando mutan, se convierten en oncogenes y están activados todo el tiempo. En estos casos es fácil diseñar una estrategia terapéutica que inhiba estos genes activados.

“En general, somos menos eficaces en tratar tumores debido a mutaciones en genes supresores de tumores”

El problema se da cuando el gen, en condiciones normales, está activado, porque es un represor de la tumorogénesis. Cuando este gen tiene una mutación, se inactiva. Ahí somos aún bastante incapaces, desde el punto de vista terapéutico, de reactivar un gen que ha inactivado una mutación. Por eso, en general, somos menos eficaces en tratar tumores debido a mutaciones en genes supresores de tumores.

Por el contrario, en las últimas dos décadas hemos sido bastante eficaces en entender la inmunología y los mecanismos de escape del tumor al sistema inmune. Se han empezado a diseñar estrategias terapéuticas que tratan de reforzar el sistema inmune del paciente y, con ellas, que el tumor sea menos capaz de evadir estas defensas. En concreto, estas nuevas estrategias incluyen anticuerpos monoclonales anti PD1, que han demostrado utilidad en amplio rango de tumores sólidos (riñon, pulmón, melanoma y otros). Pero también hay muchas otras estrategias que están siendo evaluadas, como los linfocitos infiltrantes de tumor, las células CAR-T, etc.

“Es más difícil encontrar una diana adecuada para una CAR-T en un tumor sólido, que es mucho más heterogéneo”

¿Qué papel pueden tener las CAR-T en los cánceres sólidos?
Todavía queda tiempo. En el campo de los tumores hematológicos (linfomas, algún tipo de leucemia y más recientemente, mielomas) está siendo más fácil el desarrollo de estas terapias. Pero en tumores sólidos hay diferentes complejidades: es más difícil encontrar una diana adecuada para una CAR-T, el tumor es mucho más heterogéneo, de tal manera que no todas sus células expresan igual el antígeno que tiene que reconocer la CAR-T. Por otro lado, existen más dificultades de penetración y el microambiente tumoral en los sólidos, en general, es bastante inmunosupresor.

¿Y la biopsia líquida, qué puede aportar ante los tumores sólidos?
Durante el congreso se ha revisado la actividad potencial de la biopsia líquida en el diagnóstico. Con la tecnología actual no somos capaces de diagnosticar muchos de los tumores de manera precoz, pero la biopsia líquida nos parece muy prometedora para ayudar a ese diagnóstico. Pero es difícil hablar de plazos.

“No somos capaces de hacer diagnóstico precoz en muchos tumores, pero la biopsia líquida nos parece muy prometedora para ayudar en ese diagnóstico”

Pero, a día de hoy la biopsia líquida ya es de ayuda. Es muy importante para detectar en sangre qué aberraciones moleculares tiene el tumor, este análisis en el DNA sanguíneo nos ayuda a  saber monitorizar como está enfermedad. También, cuando tenemos un paciente que progresa, nos sirve para estudiar las mutaciones en su análisis de sangre y volver a compararlas con el perfil mutacional inicial: nos permite conocer cuál es el mecanismo responsable de la resistencia al tratamiento que estaba recibiendo y, a lo mejor, nos ayuda a guiar el siguiente tratamiento. En tercer lugar, nos ayuda a saber qué pacientes tienen o no tienen enfermedad mínima residual tras la cirugía. Quizá, en el futuro, esos pacientes no precisen tratamiento con quimioterapia o radioterapia. Son hipótesis que tenemos que testar en el futuro

El Gobierno ha anunciado en los últimos meses importantes incrementos en las partidas económicas destinadas a la ciencia y la investigación. ¿Qué análisis hace Aseica de estos anuncios?
Aseica lleva bastante tiempo reclamando una respuesta más rotunda a los descensos en financiación durante la última década. que nos ha dejado en una situación muy complicada en comparación con nuestro entorno, y ha tenido un franco impacto en el número de grupos competitivos. Muchos jóvenes han tenido que emigrar a otros contextos. Hoy en día es difícil acceder a una financiación que nos permitan acometer poryectos innovadores y de alto riesgo.

“Estamos todavía por ver si llegamos al 2% del PIB para ciencia. Nos gustaría ver una estrategia clara, con planes y presupuesto detrás”

Aseica recoge todas estas promesas de buen grado, pero estamos todavía por ver si llegamos al 2% del PIB para ciencia. Nos gustaría ver una estrategia clara, con planes y presupuesto detrás, para solucionar todos los problemas que he mencionado y otros,  como la investigación clínica y académica independiente.

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