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El jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Óscar Fernández-Capetillo, ha recibido financiación europea para desarrollar su proyecto Targetset. Su objetivo es estudiar el potencial preclínico de un compuesto que podría ayudar a tratar algunos tumores pediátricos de mal pronóstico. Para ello, dispone de 18 meses y una dotación económica de 150.000 euros por parte de la ayuda ERC Proof of Concept que concede el Consejo Europeo de Investigación.
En 2014, Fernández-Capetillo recibió un ERC Consolidator Grant para estudiar la relación entre envejecimiento, cáncer y estrés replicativo. Gracias a esa financiación surgieron los inhibidores de ATR que, en estudios preclínicos, se mostraron eficaces para tratar un tipo de leucemia mieloide aguda y el sarcoma de Ewing. Estos inhibidores fueron licenciados a una empresa farmacéutica para su desarrollo clínico y en la actualidad hay varias empresas con inhibidores de ATR en ensayos clínicos para tratamientos oncológicos.
Mientras experimentaban con compuestos para inhibir otra proteína relacionada con el estrés replicativo, descubrieron que en realidad estos compuestos bloqueaban la SETD8
Pero el equipo siguió más allá y continuó explorando otras opciones. Mientras experimentaban con compuestos para inhibir otra proteína relacionada con el estrés replicativo, descubrieron que en realidad estos compuestos bloqueaban la SETD8. Se trata de una proteína que altera el genoma de forma externa. De este modo, los investigadores dejaron atrás el estrés replicativo y entraban en el terreno de la epigenética.
“Una de las grandes sorpresas recientes en investigación del cáncer ha sido descubrir que una parte muy importante de las mutaciones que inician los tumores ocurren en genes que relacionados con la epigenética. Sin embargo, todavía hay muy pocos inhibidores de estos factores aprobados para su uso clínico. En particular para SETD8, el desarrollo de compuestos aún es muy deficiente”, explica Fernández-Capetillo.
Fernández-Capetillo: Intentaremos por un lado mejorar las propiedades de estos inhibidores y exploramos su potencial antitumoral en modelos de ratón”
Tumores pediátricos de mal pronóstico
Mientras el equipo del CNIO trabajaba en sus primeros inhibidores de SETD8, otros grupos de investigación describían el papel de esta proteína en dos tumores pediátricos de mal pronóstico: el neuroblastoma y el meduloblastoma. Así, apuntaban a la necesidad de mejorar los inhibidores existentes.
“Eso será lo que haremos nosotros gracias al ERC Proof of Concept. Intentaremos por un lado mejorar las propiedades de estos inhibidores y exploramos su potencial antitumoral en modelos de ratón”, detalla el investigador del CNIO. Además, tratarán de definir cuáles son las mutaciones específicas que confieren sensibilidad a este tratamiento. “Es un un área muy importante del desarrollo de fármacos ya que es necesaria para definir qué pacientes se beneficiarían de estos tratamientos. Y en la que nuestro grupo tiene experiencia previa debido a nuestro trabajo durante el desarrollo de los inhibidores de ATR”, añade Fernández-Capetillo.
Conocer estas mutaciones dará indicios sobre qué otros tipos de cáncer podrían ser tratados con estos compuestos
Por otro lado, recuerda que la eficacia de los tratamientos del cáncer depende, en gran medida, de ciertas mutaciones específicas que pueden tener o no los pacientes. Y no del tipo de tumor en el que se apliquen. Por tanto, descubrir cuáles son las mutaciones que confieren más sensibilidad a los inhibidores de SETD8 ayudará a que, en un futuro, pueda identificarse correctamente a los pacientes que más se podrían beneficiar de esta terapia. Además, conocer estas mutaciones dará indicios sobre qué otros tipos de cáncer podrían ser tratados con estos compuestos.
El proyecto Targetset ha sido uno de los 55 seleccionados por el ERC de entre 172 candidaturas de toda Europa. Seis de estas se han destinado a investigadores que trabajan en España. El ERC Proof of Concept de Óscar Fernández-Capetillo se suma así a las tres ERC Advanced Grant de Maria Blasco, Marisol Soengas y Mariano Barbacid; tres ERC Consolidator Grant de Manuel Valiente, Felipe Cortés y Eva González. Y un ERC Starting Grant de Alejo Efeyan, que indican la excelencia y el potencial de disrupción e innovación de la investigación del CNIO.
