..Victoria Guillén.
La combinación de sapanisertib con fulvestrant no produce un beneficio clínico significativo en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con expresión de receptores hormonales resistente a terapia hormonal. Así lo han demostrado los resultados finales de un estudio en fase II, realizado por el Grupo Geicam de Investigación en Cáncer de Mama. Este estudio, patrocinado por Takeda, fue presentado en el 43rd San Antonio Breast Cancer Symposium.
Este estudio se ha realizado gracias a una colaboración entre el Grupo Translational Research In Oncology (TRIO) y Geicam. En el se han incluido 141 pacientes en 53 hospitales (30 en Estados Unidos y 23 en España).
La combinación de sapanisertib con fulvestrant no produce un beneficio clínico significativo en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico
Se trata de mujeres con el subtipo de cáncer de mama más frecuente, con receptores hormonales positivos (RH+) y HER2-negativo. Estos tumores, por tanto, responden a la terapia hormonal, son hormonosensibles. Sin embargo, el tumor puede generar resistencias a este tipo de tratamiento, sobre todo cuando se encuentra en la fase metastásica de la enfermedad. “Ante esa situación, antes de iniciar un nuevo tratamiento, habitualmente con quimioterapia, se intentan revertir dichas resistencias a la terapia hormonal para volver a controlar el tumor. Para ello, investigamos los mecanismos de resistencia a esta terapia. En este caso, una ruta de señalización celular implicada en la proliferación de las células tumorales, la PI3K/AKT/mTOR”, explicó Dr. José Ángel García Sáenz, del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. El Dr. García Sáenz es miembro de la Junta Directiva y coordinador del Grupo de Trabajo de Enfermedad Luminal de Geicam.
Dicho trabajo ha analizado la sinergia de fulvestrant con un inhibidor dual de mTOR, sapanisertib. Según la hipótesis, al bloquearlo doblemente, se podría restaurar la sensibilidad a la terapia hormonal. Esto provocaría un mayor beneficio con un aumento de la supervivencia libre de progresión en estas pacientes. “Sin embargo, la adicción de sapanisertib a fulvestrant en estas mujeres obtuvo un beneficio clínico marginal, a expensas de mayor toxicidad, lo que sugiere que no debemos continuar el desarrollo clínico de sapanisertib en este escenario”, concluyó el Dr. García Sáenz.
Saénz: “la adicción de sapanisertib a fulvestrant en estas mujeres obtuvo un beneficio clínico marginal”
Geicam ha presentado cinco comunicaciones en forma de póster sobre el estudio RegistEM. El estudio recoge información sobre la evolución, las características de esta población y de la eficacia de las intervenciones. En la investigación participan 38 hospitales españoles de 14 comunidades autónomas, que aportan datos de casi 1.900 pacientes.
En concreto, se han presentado los datos de las pacientes en función de los tres subtipos de cáncer de mama por separado. El grupo luminal (RH+ y HER2 negativo), otro para el grupo HER2 positivo, y un tercero para el de triple negativo. “Además, se han realizado dos pósteres sobre la población HER2-negativo, independientemente de los receptores hormonales, en concreto, aquellas que presentan una baja expresión de HER2 (1+ y 2+ no amplificado), denominado HER2 low. Puede tener interés analizar las características específicas de esta población porque podrían responder a tratamientos dirigidos en determinadas situaciones”, declaró la doctora Isabel Álvarez, del Hospital Universitario Donostia, en San Sebastián, y miembro de la Junta Directiva de Geicam.
“Recoger datos de las pacientes con enfermedad avanzada de forma prospectiva nos permite saber cuáles son los resultados en la población del día a día y nos ayudará a planificar mejor las necesidades de investigación”, señaló.
Un subanálisis del RegistEM sobre ADN tumoral circulante en pacientes con enfermedad triple negativa avanzada puede orientar sobre la terapia a pautar
Muestra de ello es el análisis centrado en pacientes con cáncer de mama triple negativo. Esta enfermedad presenta muy mal pronóstico. Además, tiene bajo índice de respuesta y pobre supervivencia, donde la quimioterapia sigue siendo el principal tratamiento. Pero recientemente han surgido nuevos biomarcadores que permiten clasificarla y orientar la terapia. La biopsia líquida puede ayudar a evaluar la heterogeneidad tumoral de este subtipo de cáncer e identificar alteraciones genéticas susceptibles de ser dianas de tratamientos dirigidos, explicó el Dr. Ángel Guerrero, del Instituto Valenciano de Oncología (IVO) y miembro de la Junta Directiva de Geicam. Con este fin, se ha analizado el estado mutacional de 77 genes implicados en cáncer, sobre el ADN tumoral circulante de 32 pacientes.
Otro hallazgo de valor es que los pacientes con tumores que tienen mutaciones en la vía de PI3K/AKT/mTOR (40%) responden peor a la quimioterapia y tienen un peor pronóstico, por lo que podrían beneficiarse de inhibidores de AKT en combinación con quimioterapia. “El sub-análisis del estudio RegistEM en esta población también revela que los tumores triple negativo metastásicos que provienen de un tumor no triple negativo en el diagnóstico de la enfermedad inicial localizada, tienen un mejor pronóstico y están enriquecidos en mutaciones de la vía MAPK-ERK”, subrayó el Dr. Guerrero.
Los inhibidores de CDK4/6 en combinación con terapia hormonal, mejoran la respuesta y supervivencia en pacientes con cáncer de mama metastásico
La resistencia a los fármacos centra otra de las investigaciones de Geicam. Se ha demostrado que los inhibidores de CDK4/6, como palbociclib, en combinación con terapia hormonal, mejoran la respuesta y supervivencia en pacientes con cáncer de mama metastásico con RH+ y HER2-negativo. Sin embargo, todos los pacientes desarrollan resistencias a estos fármacos y dejan de responder a los mismos en algún momento. El objetivo es identificar genes de respuesta a palbociclib, Para ello, Geicam analizó el perfil de expresión génica de 455 pacientes que habían participado en el ensayo clínico PEARL.
En la investigación se comparaba el tratamiento con palbociclib más terapia hormonal frente a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico con RH+ y HER2-negativo que habían progresado a tratamiento con inhibidores de aromatasa.
“Observamos que los pacientes que no respondían a palbociclib tenían niveles elevados del gen PLK1. En modelos de líneas celulares, hemos confirmado que las células de cáncer de mama con sobrexpresión de este gen responden peor a palbociclib, pero sí responden a la inhibición de PLK1. Esto nos hace pensar que los fármacos actuales dirigidos contra PLK1, ya aprobados para el tratamiento de leucemias agudas, podrían ayudar a retrasar o revertir las resistencias a los inhibidores de CDK4/6”, señaló el Dr. Ángel Guerrero.
