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Las células del sistema inmune presentes en el líquido cefalorraquídeo recapitulan las características de las células que se encuentran en las metástasis cerebrales, de tal forma que el estudio de estas células permite establecer biomarcadores de respuesta al tratamiento con inmunoterapia. Es el hallazgo de un estudio dirigido por el Dr. Joan Seoane, director de Investigación Traslacional y Preclínica del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y profesor ICREA, que ha publicado la revista Nature Communications.
La presencia de células T en tumores es un marcador que puede dar información sobre si el tumor es susceptible de responder a un tratamiento con inmunoterapia (anti-PD1/PD-L1). Con este estudio se pretendía analizar si con un método no invasivo, como el análisis del líquido cefalorraquídeo, se podría detectar este marcador sin necesidad de realizar una biopsia del tumor en el cerebro.
El estudio de las células del sistema inmune del líquido cefalorraquídeo recapitulan las características de las células de las metástasis cerebrales
Los inhibidores del punto de control inmune (anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) están demostrando eficacia para controlar entre el 30-40% de tumores de pulmón y melanoma porque son tumores con muchos antígenos. Estos dos tipos de cáncer, junto con el de mama, tienen una gran tendencia a generar metástasis cerebrales.
“El problema es que estas nuevas lesiones pueden ser muy distintas del tumor primario y comportarse de una manera diferente ante los tratamientos de inmunoterapia”, explica el Dr. Joan Seoane. “La ubicación anatómica de estas lesiones limita el acceso al material tumoral para caracterizar el fenotipo inmunológico. Nosotros nos planteamos si era posible lograr esto con el análisis del líquido cefalorraquídeo”.
El estudio de estas células permite establecer biomarcadores de respuesta al tratamiento con inmunoterapia sin biopsia de las metástasis cerebrales
Así, el equipo de investigación analizó muestras de 48 pacientes con metástasis cerebrales obtenidas del Hospital Vall d’Hebron y del Clínic de Barcelona. Se analizaron las células del sistema inmune que se encontraban en las metástasis cerebrales. En paralelo, se analizaron las células del sistema inmune presentes en el líquido cefalorraquídeo.
“Necesitábamos saber qué tipos de células había en el líquido cefalorraquídeo y compararlas con las obtenidas de las lesiones metastásicas”, apunta el Dr. Seoane, “si los resultados eran similares, significaba que habíamos desarrollado un método no invasivo que nos permitiría predecir la respuesta a los tratamientos de inmunoterapia”. Para el estudio de las células se aplicó una tecnología de última generación: scRNA-seq que permite hacer secuenciación transcriptómica individualizada de unas 6.000 células.
“Demostramos que la secuenciación del receptor de células T proporciona un código de barras celular que puede evaluarse fuera del tumor. Abre nuevas vías para la detección del cáncer de forma más sistemática”
El grupo Genómica de Células Individuales del CNAG-CRG liderado por Holger Heyn, colaboró en la aplicación de esta secuenciación con una resolución “sin precedentes” para la detección y el seguimiento de varios tipos de enfermedades. Según explica el Dr. Holger Heyn, coautor del estudio, “la identificación de los clones de células T tanto en la metástasis como en la biopsia líquida es de particular interés. Demostramos que la secuenciación del receptor de células T proporciona un código de barras celular que puede evaluarse fuera del tumor, lo que abre nuevas vías para la detección del cáncer de forma más sistemática”.
Así, pudieron comprobar que las células del sistema inmune de las muestras de líquido cefalorraquídeo “eran muy parecidas” a las del sistema inmune obtenida de las lesiones del tumor cerebral, según explica el Dr. Seoane. Por tanto, se demostraba que esta nueva biopsia líquida sería una herramienta válida para guiar en la toma de decisiones sobre los tratamientos de inmunoterapia en este tipo de pacientes.
Secuenciando los receptores de las células T han podido ver cuáles son las que reconocen el tumor en las metástasis cerebrales y cuáles las que actúan en función de la inmunoterapia
Otro hallazgo importante es que, secuenciando los receptores de las células T han podido ver, con el análisis del líquido cefalorraquídeo, cuáles son las células T que reconocen el tumor y cuáles son las que están actuando en función del tratamiento. “Cada una de las células del sistema inmune tiene una secuencia única que reconoce un antígeno tumoral concreto. Cuando esto sucede se activan y comienzan a proliferar. En nuestros análisis hemos podido ver esa secuencia única en varias células, lo que indicaría esta proliferación y ayudaría a entender la evolución de la enfermedad en diferentes momentos”, concluye el Dr. Seoane.
Uno de los retos en el tratamiento del cáncer y, especialmente, en los tumores cerebrales es su gran heterogeneidad entre tumores de distintos paciente y en las células de un mismo tumor. Además, “no solo una gran diferencia entre el tumor primario y las diferentes lesiones metastásicas, sino incluso entre las propias lesiones. Esta heterogeneidad hace que sea más complejo el manejo de los pacientes”, apunta el Dr. Seoane.
Las metástasis cerebrales suelen ser las más agresivas y mortales. Pero su ubicación dificulta su seguimiento. “Con la aplicación del análisis del líquido cefalorraquídeo podemos ayudar a superar esta dificultad”
Las lesiones extracraneales suelen tener un mejor pronóstico que las metástasis cerebrales. “Estas últimas suelen ser las más agresivas y mortales y por tanto nos interesa hacerles un seguimiento más intensivo. Sin embargo, su ubicación dificulta su caracterización. Ahora, con la aplicación del análisis del líquido cefalorraquídeo podemos ayudar a superar esta dificultad”, apunta el Dr. Seoane. Además, el trabajo realizado ha permitido hacer un análisis longitudinal de la evolución de las metástasis y ver cómo evolucionan a diferentes tratamientos.
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