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Un equipo de investigadores del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV) del CSIC, junto a otros centros de investigación, ha identificado una alteración clave en la función de un conjunto de proteínas que causa problemas en la compactación del ADN y, por tanto, en la expresión de los genes implicados en el origen del síndrome de Cornelia de Lange, una enfermedad rara que afecta al desarrollo durante el embarazo y causa anomalías en las extremidades superiores, retraso del crecimiento y las capacidades psicomotoras, además de discapacidad intelectual. Los hallazgos han sido publicados en la revista Nature Communications.
Desde 2004 se han identificado cinco genes asociados al desarrollo del síndrome de Cornelia de Lange que presentan una alteración. El CSIC ha estudiado cómo estas mutaciones causan la enfermedad
Introduciendo un gen sin esta alteración en células cultivadas de pacientes, los investigadores lograron revertir la mayoría de los efectos, sugiriendo que la terapia génica en el recién nacido podría paliar algunos síntomas.
En 2004 se describió el primer gen asociado al desarrollo de la enfermedad, denominado NIPBL, y posteriormente se identificaron cuatro genes más: SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8. Todos ellos tienen en común el codificar proteínas relacionadas con el complejo de cohesinas. Son un conjunto de proteínas encargado de mantener la estructura de los cromosomas que contienen la información genética del ADN.
“La mayoría de los pacientes de Cornelia de Lange presentan una mutación en genes del complejo proteico denominado cohesina o sus reguladores. Nuestro objetivo era estudiar cómo las mutaciones en estos genes causan la enfermedad”, asegura Ethel Queralt, científica del Plan Gen-T de la Generalitat Valenciana en el IBV-CSIC que lidera el estudio.
“La alteración de la función de la cohesina en el plegamiento del ADN provoca alteraciones en la expresión génica que da lugar a la enfermedad”
“Para funcionar correctamente, la cohesina y sus reguladores se tienen que unir correctamente al ADN”, explica Queralt, que es además investigadora principal de la Unidad de División Celular y Cohesionpatías del IBV-CSIC. “En este estudio hemos visto que dicha unión está alterada en los pacientes de Cornelia de Lange. Pensamos que esto provoca problemas en la compactación del ADN, en cómo se pliega nuestro código genético, algo en lo que la cohesina y sus reguladores realizan una función esencial. Así, la alteración de la función de la cohesina en el plegamiento del ADN provoca alteraciones en la expresión génica que da lugar a la enfermedad”, revela la investigadora.
Una posible terapia génica frente al síndrome de Cornelia de Lange
Desconocer los genes que causan la enfermedad ha provocado que no se pudiera avanzar en el estudio de las bases moleculares de la enfermedad. Ahora, este estudio describe por primera vez este mecanismo. Así, contribuye a saber cómo se produce la enfermedad y a poder desarrollar un diagnóstico correcto e, incluso, buscar un tratamiento. “El mayor problema sigue siendo el diagnóstico tardío de los pacientes, algo común en todas las enfermedades raras”, apunta Queralt.
“Hemos introducido un gen sin alterar en células en cultivo y hemos podido revertir la mayoría de los defectos de expresión génica observados”
A partir del conocimiento adquirido en este trabajo, el equipo del CSIC ha probado una posible terapia. “Hemos introducido un gen sin alterar en células en cultivo de los pacientes y hemos podido revertir la mayoría de los defectos de expresión génica observados, sugiriendo que una terapia génica podría funcionar en pacientes”, asegura la investigadora.
Sin embargo, la mutación que origina el síndrome se produce en las primeras divisiones embrionarias. Así, la enfermedad no suele detectarse hasta el primer trimestre del embarazo o ya en el recién nacido. “La terapia génica en el recién nacido posiblemente no curaría la enfermedad, pero podría paliar algunos síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente”, confía Queralt.
El síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo no hereditario que aparece de forma esporádica durante las primeras etapas embrionarias. La prevalencia es variable, oscilando entre uno cada 10.000-30.000 nacimientos. Fue descrito por primera vez por la pediatra holandesa Cornelia de Lange en 1933.
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