..Antonio G. García. Catedrático Emérito de Farmacología de la UAM y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
En mi condición de farmacólogo confieso que me habría gustado sentir en mi propio organismo los fantásticos efectos de todos los medicamentos: disipar la ansiedad, calmar el dolor, compensar la insuficiencia cardiaca, inducir el sueño, aumentar la atención, curar una leucemia, dormir plácidamente, eliminar una infección grave… ¡Tantos efectos beneficiosos no sin el acompañamiento de efectos adversos! La nitroglicerina es un claro ejemplo de esa espada de Damocles que son los fármacos, con sus efectos bondadosos y su amenaza continua de un riesgo para la salud.
En un viaje a los Estados Unidos sentí una noche un dolor precordial que me alarmó. Mi amigo Sada Kirpekar, en cuya casa de Long Island pernoctaba, llamó a una ambulancia. Camino del hospital, el médico me administró un pequeño comprimido sublingual de nitroglicerina, que me alivió la molestia precordial a costa de producirme una terrible cefalea; creía que la cabeza me iba a estallar. Y es que la nitroglicerina no distinguió la vasodilatación coronaria de la cerebral. Como tantos fármacos, la nitroglicerina ejerce un efecto beneficioso, con la afilada espada de Damocles suspendida por una crin de caballo sobre la cabeza del paciente.
Ascanio Sobrero sintetizó por vez primera la nitroglicerina, y vivió su riesgo explosivo en su propia casa
Antes de que irrumpiera en la clínica hace más de 100 años, la nitroglicerina contaba con una inquietante historia explosiva. En 1847, el químico italiano Ascanio Sobrero trabajaba bajo la tutela del profesor Théophile-Jules Pelouze en un laboratorio de la Universidad de Turín. Al añadir glicerol a una concentrada mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico obtuvo como respuesta una violenta explosión que le produjo graves lesiones en la cara. Enseguida advirtió con preocupación el peligro de esta nueva sustancia que, dada su accidentada experiencia, la bautizó inicialmente con el nombre de piroglicerina. Pronto advertiría que la más tarde rebautizada como nitroglicerina, un líquido aceitoso y transparente, poseía un alto riesgo explosivo al moverlo o someterlo a estrés físico. Sin diluir, la nitroglicerina se convirtió así en uno de los más potentes explosivos, mucho más que la pólvora, lo que hacía que su potencial aplicación práctica fuera complicada.
Alfred Nobel descubrió una forma más manejable de nitroglicerina, la dinamita
Por ello, Alfred Nobel, que pertenecía a una familia sueca que fabricaba explosivos, trabajó duro para encontrar que la nitroglicerina fuera más manejable, a fin de poder utilizarla en las minas para romper las rocas y aislar el mineral que escondían. En 1860 descubriría que, cuando el compuesto se combinaba con sílice, podía transformarse en una pasta moldeable que resultó ser la dinamita. Sobrero estaba profundamente decepcionado cuando supo que Nobel estaba vendiendo, con gran éxito industrial, la nitroglicerina en su forma más segura de dinamita. Aunque Nobel citó abiertamente a Sobrero como el inventor de la nitroglicerina, este se refirió a ella en los siguientes términos: «Cuando pienso en todas las victimas que murieron a consecuencia de las explosiones con nitroglicerina, y en el terrible dolor que ha proporcionado y que lo más probable es que continúe produciéndolo en el futuro, casi me avergüenzo de confesar haber sido su descubridor».
Fue el médico William Murrai quien utilizó por primera vez la nitroglicerina para mitigar el dolor torácico del ángor
Antes de que se iniciara el uso médico de la nitroglicerina, el nitrito de amilo ya se utilizaba para tratar el cuadro de ángor. Ello se debía a su potente efecto vasodilatador, como escribe Velázquez en la primera edición de 1930 de su longevo texto farmacológico, página 393: «La principal acción farmacológica que posee el nitrito de amilo es sobre el aparato cardiovascular: después de la inhalación de un par de gotas de nitrito de amilo se observa una rubicundez en la cara como consecuencia de la vasodilatación que se extiende a los vasos del tronco y del corazón (vasos coronarios)». Con respecto al mecanismo vasodilatador, comenta Velázquez que es de origen periférico; da la cita de Cow en la revista Journal of Physiology de 1911, que demostró dicho efecto en segmentos aislados de arterias; asimismo, menciona otros experimentos de Pilcher y Solman publicados en 1915 en la revista Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics demostrando que el nitrito de amilo apenas poseía acción sobre los centros vasomotores; por ello, se afianzó la idea de que la vasodilatación se debía a un efecto directo sobre el vaso. Conocedor de los efectos del nitrito de amilo, el médico William Murrai sintió curiosidad por saber si la nitroglicerina podría remedarlos. Comprobó que cuando la administraba en pequeñas dosis a sus pacientes, la nitroglicerina mitigaba el dolor torácico del ángor, al tiempo que disminuía la presión arterial. En 1879 publicaría sus resultados en la revista The Lancet, lo que hizo que se extendiera su uso rápidamente.
Desde los inicios de uso clínico, se tardaría un siglo en conocer el mecanismo «analgésico» de la nitroglicerina, la liberación del vasodilatador óxido nítrico, descubierto por el Nobel Robert Furchgott
Volviendo al tema de la vasodilatación y al mecanismo de acción de la nitroglicerina, vale la pena conocer sus inicios. En 1953, Furchgott había publicado un estudio de interacciones farmacológicas en una nueva preparación que había ideado, las tiras helicoidales de aorta torácica de conejo. Dichas tiras se contraían con noradrenalina, el neurotransmisor fisiológico a nivel del sistema nervioso simpático. No había sorpresa en esta conducta de la catecolamina, pues in vitro contraía la arteria e in vivo producía vasoconstricción y elevaba la presión arterial. En las tiras de aorta aislada, sin embargo, la acetilcolina no producía la esperada relajación, como ocurría en el animal intacto; todo lo contrario, la aorta se contraía ligeramente, sobre el tono impuesto por la noradrenalina. Esta observación in vitro sugería que la acetilcolina, que contrae el vaso aislado, también debería contraerlo in vivo. Así ocurre con otros compuestos que modifican la contractilidad vascular, y cuyos efectos in vitro e in vivo son similares. Por ejemplo, la nitroglicerina produce vasodilatación tanto in vitro como in vivo y la angiotensina II produce vasoconstricción tanto in vitro como in vivo. ¿Qué tiene de especial la acetilcolina, que produce vasoconstricción in vitro y vasodilatación e hipotensión in vivo? ¿No cabría esperar, por tanto, que la acetilcolina, que produce vasoconstricción in vitro elevara la presión arterial in vivo? Entonces, ¿por qué, de hecho, la disminuye?
Desde 1953 en que describiera aquel comportamiento paradójico de la acetilcolina, Furchgott pasó 25 años dándole vueltas al problema. El 5 de mayo de 1978 escribió un protocolo para estudiar la contracción y relajación de anillos (no de tiras helicoidales) de aorta de conejo. Lo entregó a su técnico de laboratorio David Davidson y se fue a su despacho de director del Departamento de Farmacología en la Facultad de Medicina (Downstate Medical Center) de la Universidad del Estado de Nueva York, para enfrentarse a los problemas docentes y administrativos del día. Por la tarde, Fuchgott acostumbraba a pasar por el laboratorio para ver los resultados de los experimentos. Al examinar los registros de papel en el polígrafo se quedó desconcertado, pues las contracciones y relajaciones del músculo aórtico no eran las que esperaba. Por primera vez en veinticinco años se encontró con que la acetilcolina, que siempre había contraído las tiras helicoidales, ahora relajaba los anillos de aorta. Preguntó al técnico si había seguido el protocolo y Furchgott pidió a Davidson que repitiera el experimento al día siguiente. Obtuvo el mismo resultado: la esperada contracción acetilcolínica del anillo de aorta se había convertido en una relajación. Tras reexaminar el protocolo, David confesó a Furchgott que había cambiado el orden de adición de los fármacos: no había tratado el anillo de aorta con el bloqueante de los receptores adrenérgicos alfa, la fenoxibenzamina; por ello, la noradrenalina contrajo la aorta y la acetilcolina, adicionada posteriormente, la relajó. Si hubiera añadido la fenoxibenzamina antes de la noradrenalina, la aorta no se habría contraído y la relajación del anillo vascular no se habría producido.
Tras repetir el protocolo durante varios días y confirmar que era reproducible, Furchgott pidió a David que hiciera un experimento paralelo en anillos de aorta (que preparaba cortando transversalmente el vaso con una cuchilla de afeitar) y en tiras helicoidales (que preparaba cortando el vaso con unas tijeras, sujetándolo con los dedos y luego secando su pared íntima con un papel de filtro). Me hubiera gustado estar en el laboratorio aquel día para observar la reacción de Furchgott cuando, junto al polígrafo, observara que la acetilcolina contraía la tira, pero relajaba el anillo. ¡Veinticinco años persiguiendo la idea y ahora tenía la explicación en aquel sencillo experimento! Fue emocionante escuchar a Rober Furchgott sus vivencias, tomando un sándwich en la cafetería del Museo Thyssen-Bornemiza, tras recorrer algunas de sus salas.
A Furchgott le pasó por la cabeza que el endotelio vascular podría ser la fuente de un factor vasodilatador que se liberaba por la acción de la acetilcolina: cuando se eliminaba el endotelio (caso de la tira aórtica cuya capa íntima se habría sometido a manipulación con los dedos y papel secante) la acetilcolina no liberaba tal factor, predominando su efecto directo sobre el músculo liso vascular y produciendo vasoconstricción. Cuando el endotelio permanecía intacto (caso del anillo vascular cuya luz no se había expuesto ni manipulado) la acetilcolina liberaba una potente sustancia vasorrelajante que actuaría directamente sobre el músculo liso produciendo vasodilatación. Furchgott bautizó a esta sustancia con el nombre de factor relajante del endotelio vascular o EDRF (Endothelial Derived Relaxing Factor). Furchgott, su técnico y un postdoctorando irlandés llamado John Zawadsky hicieron numerosos experimentos para comparar la conducta contráctil de vasos con y sin endotelio. También corroboraron con el microscopio que las tiras aórticas carecían de endotelio y que la acetilcolina no las relajaba; por el contrario, los cilindros de aorta tenían su endotelio intacto y la acetilcolina producía su relajación. Con estos datos, Furchgott dio forma a su hipótesis de la liberación del EDRF por el endotelio, en respuesta a la acetilcolina. Escribió un manuscrito siguiendo su cuidado y meticuloso estilo y en 1980 salió publicado en la revista Nature.
El descubrimiento de la vía biosintética del óxido nítrico, partiendo de L-arginina, descubierta en el laboratorio de Salvador Moncada, generó nuevas investigaciones sobre su papel fisiológico y patológico
El hallazgo estuvo aletargado hasta que se celebró un famoso simposio sobre vasodilatación, organizado en los Estados Unidos por el farmacólogo belga Paul Vanhoutte en julio de 1986. Furchgott presentó nuevos experimentos que sugerían claramente que su factor relajante endotelial podría ser un simple gas, el óxido nítrico. En aquel simposio, Louis Ignarro abundó en la propuesta de Furchgott sobre las bases de sus hallazgos en arterias pulmonares. Por otra parte, Ferid Murad sugirió que la centenaria nitroglicerina, utilizada para mitigar con extraordinaria eficacia el dolor de la angina de pecho, podría producir su conocido efecto vasodilatador de las arterias coronarias mediante la liberación de óxido nítrico. Que el EDRF era este gas lo demostraría más tarde Salvador Moncada, que también asistió al simposio y allí captó la idea y diseñó los elegantes experimentos que él y sus colaboradores hicieron en los Laboratorios Wellcome del Reino Unido en 1986 y 1987, identificando y caracterizando las enzimas que sintetizan y degradan el óxido nítrico, así como las que median sus potentes efectos vasodilatadores.
Entre las aplicaciones de este descubrimiento, cabe destacar el uso del sildenafilo (Viagra) y sus derivados en la impotencia
Posteriormente se produjo una explosión investigadora en el campo del óxido nítrico, con cientos de científicos de todo el mundo que exploraron su papel regulador del flujo sanguíneo, la presión arterial, la agregación plaquetaria o la neurotransmisión glutamatérgica en el hipocampo; sin olvidar la función vasodilatadora de los nervios nitrérgicos y la aplicación del sildenafilo, con su famoso nombre comercial Viagra, en el tratamiento de la impotencia; o la implicación del óxido nítrico en los procesos de muerte celular en la isquemia miocárdica y cerebral; o, entre otros muchos fenómenos patológicos, su implicación en el shock endotóxico, el asma y la artritis reumatoide. Esta explosión de interés por el óxido nítrico condujo a la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina a Robert Furchgott, Ferid Murad y Louis Ignarro; Salvador Moncada quedó injustamente excluido de este Nobel, ya que solo puede compartirse por un máximo de tres científicos.
Un último recuerdo. Visité a Kirpekar por última vez en el verano de 1982. Solíamos hablar de ciencia en su hermoso jardín. Él hacía largos en su piscina una y otra vez. Le veía detenerse en un extremo de la piscina para coger una pastilla de nitroglicerina debajo de la lengua y continuaba nadando como si quisiera batir una marca. Nunca quiso hacerse un puente coronario, que su cardiólogo le recomendó una y otra vez. Recuerdo que, cuando Carlos Belmonte me invitó a incorporarme a la Universidad de Alicante, Sada me recomendó vivamente, junto a su piscina, que aceptara e intentara crear allí un grupo de investigación. En octubre de aquel fatídico año, recibí una llamada de Madhuri, una de las dos hijas de Kirpekar. Acababa yo de incorporarme, a principios del curso 1982-1983 a la Universidad de Alicante. Madhuri me dijo que su madre, Sashi, observaba por la gran ventana que daba al jardín, cómo su marido cortaba el césped. De repente vio que caía al suelo y cuando llamó a la ambulancia ya había fallecido de un infarto de miocardio.
Más que nitroglicerina o además de la nitroglicerina, su cardiólogo debía haberle prescrito un beta bloqueante, para disminuir la demanda de oxigeno de su corazón durante el ejercicio. James Black, el descubridor del propranolol, se lo habría recomendado con toda seguridad. Y es que no sabemos cómo ni dónde nos sorprenderá esa esquelética señora vestida de negro y adornada con su guadaña, como recordaba Antonio Machado a su jovencísima esposa Leonor, fallecida tan prematuramente: «Una noche de verano / estaba abierto el balcón / y la puerta de mi casa/ la muerte en mi casa entró. / Se fue acercando a su lecho /ni siquiera me miró, / con unos dedos muy finos, algo muy tenue rompió. / Silenciosa y sin mirarme, / la muerte otra vez pasó / delante de mí. ¿Qué has hecho? / La muerte no respondió. / Mi niña quedó tranquila, / dolido mi corazón. / ¡Ay, lo que la muerte ha roto / era un hilo entre los dos!».
La historia explosiva de la nitroglicerina tiene su compensación social con la creación de los Premios Nobel
Sorprende que unos meses antes de morir se prescribiera a Alfred Nobel nitroglicerina para tratar su isquemia coronaria. Relató este hecho en una carta que dirigió a un amigo: «¡No es una ironía del destino que se me haya prescrito nitroglicerina por vía interna! Los médicos la llaman trinitrina para no amedrentar a los pacientes».
Quizás Alfred Nobel, que ganó mucho dinero con la nitroglicerina en su forma de dinamita, quiso compensar los desastres explosivos que había ocasionado, creando los famosos Premios Nobel, que llevan su nombre.
