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Dr. Iván Márquez: «Con la inmunoterapia moderna, hasta un 50% de pacientes con melanoma avanzado sobreviven más de 5 años»

Coordinador de la Unidad de Cáncer Heredofamiliar del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón

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..Pablo Malo Segura.
El Dr. Iván Márquez Rodas, coordinador de la Unidad de Cáncer Heredofamiliar del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, asegura en una entrevista con iSanidad que la inmunoterapia ha supuesto una revolución en patologías como el melanoma. «Con los tratamientos de inmunoterapia moderna basada en fármacos anti PD-1, hasta un 50% de pacientes con melanoma avanzado sobreviven más allá de los 5 años». Además, destaca que también beneficia a pacientes con otro tipo de tumores como cáncer de pulmón, renal, de cabeza y cuello, vejiga, linfomas, carcinoma de Merkel o mama, entre otros.

Recientemente, el Dr. Iván Márquez ha recibido el Premio de Investigación en Medicina Personalizada de Precisión por los resultados de un ensayo fase I, realizado en varios centros españoles, de una terapia intratumoral para revertir la resistencia a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con cáncer. Los hallazgos de este ensayo han sido la base para otro ensayo clínico más avanzado en pacientes con melanoma a los que no les funcionaba la inmunoterapia, que combina BO-112 y pembrolizumab. Los resultados finales del estudio se comunicarán a lo largo de este año.

El Dr. Iván Márquez ha recibido el Premio de Investigación en Medicina Personalizada de Precisión por los resultados del ensayo fase I de una terapia intratumoral

¿Cuál es la situación de la investigación oncológica en España?
España es un país con una gran actividad en investigación clínica oncológica y me atrevería a decir que en ensayos clínicos está entre los primeros del mundo. Los centros españoles, tanto públicos como privados, participan en ensayos clínicos de todas las fases, tanto de moléculas de desarrollo temprano, como ensayos de registro (aquellos que pretenden cambiar la práctica clínica).

«España es un país con una gran actividad en investigación clínica oncológica y me atrevería a decir que en ensayos clínicos está entre los primeros del mundo»

Todos los años hay representación española entre los autores y autoras de dichos ensayos clínicos en los congresos internacionales de distintas sociedades científicas oncológicas (ASCO, ESMO, AACR, etc), así como en las publicaciones en revistas revisadas por pares que generan dichos ensayos. A esto se une una actividad intensa de investigación básica y traslacional tanto en la universidad, como en hospitales y centros de investigación, si bien en el aspecto de ciencia básica el talento de este país no se ve correspondido de forma adecuada, al concentrar unas altas tasas de precariedad laboral.

«En ciencia básica el talento de este país no se ve correspondido de forma adecuada, al concentrar unas altas tasas de precariedad laboral»

¿Cómo ha cambiado el pronóstico del cáncer con la inmunoterapia en los últimos años?
En patologías como el melanoma, que es la patología que tienen principalmente los pacientes que atiendo en mi día a día, ha supuesto una revolución. Cuando el melanoma se encuentra en una etapa avanzada (metástasis), antes del 2010 las expectativas de los pacientes eran muy pobres, siendo difícil que un paciente pudiera sobrevivir al año del diagnóstico y muy difícil a los dos años. Ahora, con los tratamientos de inmunoterapia moderna basada en fármacos anti PD-1, hasta un 50% de los pacientes sobreviven más allá de los 5 años. Estos tratamientos también han avanzado hacia etapas más tempranas de la enfermedad (melanoma con ganglios linfáticos afectados y completamente extirpados), demostrando un aumento de posibilidades de no recaer de la enfermedad tras extirpación quirúrgica.

Una de los aspectos más importantes de la inmunoterapia es que no beneficia solo a pacientes con melanoma. Tenemos en nuestro país ya fármacos aprobados con gran beneficio para pacientes con cáncer de pulmón, renal, de cabeza y cuello, vejiga, linfomas, carcinoma de Merkel (un tumor infrecuente de la piel), mama, entre otros, y los que están por venir.

Dr. Iván Márquez: «La inmunoterapia ha supuesto una revolución en patologías como el melanoma»

Recientemente, ha recibido el Premio de Investigación en Medicina Personalizada de Precisión por los resultados de un ensayo fase I de una terapia intratumoral para revertir la resistencia a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con cáncer. ¿En qué consiste el estudio y cuál es el hallazgo más significativo?
La parte buena, ese 50% de pacientes que sobreviven a los 5 años, tiene aparejada obligatoriamente una parte mala, y es otro 50% de personas que no lo consiguen. Además, hasta un 30% de los pacientes que reciben terapias basadas en anti PD-1 experimenta un empeoramiento de su enfermedad antes de los 6 meses. Por desgracia, no hay tratamientos estándar para esta situación.

BO-112 es una propuesta experimental para intentar solucionar esta situación. De forma resumida, es una molécula que simula un virus y que, cuando se inyecta directamente en el tumor, produce una serie de cambios en su microambiente que permite a nuestro sistema inmune detectarlo como algo extraño y por tanto atacarlo. Esta molécula surge de unos experimentos previos en ratones, liderados por la Dra. Marisol Soengas y el Dr. Damià Tormo en el CNIO en 2009. Los resultados en modelos animales de melanoma fueron tan llamativos que el Dr. Tormo creó una empresa, Bioncotech (hoy llamada Highlight Therapeutics y dirigida por la Dra. Marisol Quintero) que, tras varios procesos y con los hallazgos de experimentos del grupo del Dr. Ignacio Melero y la Dra. Ángela Aznar en el CIMA de Pamplona, llegaron a la conclusión de que la mejor forma de administrarlo es directamente en el tumor.

«BO-112 es una molécula que simula un virus y que, cuando se inyecta directamente en el tumor, produce una serie de cambios en su microambiente que permite a nuestro sistema inmune detectarlo como algo extraño y por tanto atacarlo»

El ensayo clínico realizado en varios centros españoles cuya publicación ha merecido este premio, ha explorado en pacientes a los que las terapias basadas en anti PD-1 no les funcionaba este tratamiento en combinación con dichos anti PD-1, demostrando: 1) que son seguros, es decir, que no producen un exceso de efectos secundarios; 2) que son capaces de cambiar el microambiente tumoral en favor de un reconocimiento inmune; y 3) que en algunos pacientes puede revertir esa resistencia, es decir, hacer que un tumor que no respondía a la inmunoterapia con la inyección de BO-112 responda y se reduzca. Estos hallazgos han sido la base para otro ensayo clínico más avanzado en pacientes con melanoma a los que no les funcionaba la inmunoterapia, que combina BO-112 y pembrolizumab (un anti PD-1) y cuyos resultados finales comunicaremos a lo largo de este año.

¿Qué ventajas proporciona la molécula BO-112 en la terapia intratumoral? Además de en cáncer, ¿esta molécula podría utilizarse en otras patologías?
Su uso de momento se restringe al cáncer y no dispongo de conocimientos suficientes para saber si podría usarse en otras enfermedades. La ventaja es que al simular un virus, a diferencia de los virus reales, no requiere de medidas de bioseguridad especiales. Otra ventaja es que no produce una toxicidad significativa más allá de molestias en la zona de infección y en algunos casos fiebre o febrícula. La otra ventaja es que gracias a la ayuda de los radiólogos estamos aprendiendo que cada vez nos podemos animar, siempre con la seguridad del paciente por delante, a inyectar localizaciones más difíciles que lesiones cutáneas o subcutáneas a las que se creía que los fármacos intratumorales estaban restringidas.

«La ventaja de BO-112 es que al simular un virus, a diferencia de los virus reales, no requiere de medidas de bioseguridad especiales»

Como oncólogo médico, ¿qué importancia tiene la investigación clínica para ofrecer mejores tratamientos para sus pacientes?
La importancia de las cosas se conoce muchas veces cuando falta. En un escenario teórico en el que no hubiera investigación clínica, nos quedaríamos atascados y no avanzaríamos en solucionar problemas a la gente y el cáncer como problema significa vidas perdidas todos los años.

«Participar en ensayos clínicos no sólo ayuda a seguir avanzando, sino que es una oportunidad para que pacientes se puedan beneficiar de terapias innovadoras antes de que sepamos si son eficaces»

Si alguien en los 90 no hubiese investigado el papel de unas proteínas que regulan la función de células de nuestro sistema inmune y alguien en los 2000 no hubiese analizados si esos tratamientos eran seguros en pacientes con cáncer, hoy no tendríamos ese 50% de posibilidades de vivir más allá de los 5 años para pacientes con melanoma. Además, participar en ensayos clínicos no sólo ayuda a seguir avanzando, sino que es una oportunidad para que pacientes se puedan beneficiar de terapias innovadoras antes de que sepamos si son eficaces.

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