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Por primera vez, un estudio revela por qué una variante genética común empeora los resultados de la esclerosis lateral amiotrófica, ELA, y la demencia frontotemporal, FTD. La causa es una depleción de la proteína TDP-43 que corrompe las instrucciones genéticas de la proteína neuronal crítica UNC13A. Esta variante genética ya se había asociado previamente al riesgo de la enfermedad. Ahora, han averiguado el mecanismo por el que aumenta ese riesgo y empeora la gravedad de la ELA y la FTD.
Descubren que la depleción de la proteína TDP-43 corrompe las instrucciones genéticas de la proteína neuronal crítica UNC13A que tiene consecuencias muy dañinas en pacientes con ELA y DFT
“Hace tiempo que sabemos que las variantes genéticas de UNC13A provocan un mayor riesgo de ELA y demencia, pero nadie había averiguado por qué ocurre esto”, afirma el Dr. Michael Ward, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, coautor de la investigación dirigida por científicos del University College de Londres (UCL) y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Reino Unido y publicado en la revista Nature.
La pérdida de la función de la proteína TDP-43 está asociada al 97% de los casos de ELA y la mitad de los de DFT. La proteína UNC13A permite que las neuronas se comuniquen entre sí mediante la liberación de neurotransmisores. Los datos de modelos animales sugieren que su pérdida en las neuronas puede ser fatal. Los investigadores creen que la corrupción de las instrucciones genéticas de UNC13A en los pacientes puede tener consecuencias igualmente dañinas y creen haber hallado cómo se produce a partir de la disminución de la TDP-43.
Los investigadores afirman que el descubrimiento abre la esperanza de nuevos tratamientos
“Hace tiempo que sabemos que la mayoría de los pacientes con ELA, y aproximadamente la mitad de los pacientes con FTD, pierden la función de una proteína clave, la TDP-43, que causa estragos en las células nerviosas afectadas“, señala el Dr. Ward. “Pero no hemos sabido cómo revertir las consecuencias más problemáticas de la pérdida de TDP-43”.
Los investigadores afirman que el descubrimiento abre la esperanza de nuevos tratamientos ya que, si se desarrolla una terapia que bloquee la corrupción de las instrucciones genéticas de UNC13A, se podría ralentizar la progresión de la enfermedad en la mayoría de los enfermos de ELA y en aproximadamente la mitad de los pacientes con DFT. En estos casos, la proteína TDP-43 es expulsada incorrectamente del núcleo de la célula. Esto impide que la TDP-43 desempeñe sus importantes funciones, como la de garantizar que el ARNm se produzca correctamente.
Una terapia que bloquee la corrupción de las instrucciones genéticas de la proteína UNC13A, podría ralentizar la progresión de la ELA
Como parte del estudio experimental, utilizaron células madre humanas derivadas de la piel para crear células neuronales en placas y eliminaron la proteína TDP-43 de estas células. Pudieron eliminarlas utilizando una nueva tecnología basada en CRISPR-Cas9. Así, estudiaron en qué se diferenciaban estas neuronas sin TDP-43 de las neuronas sanas.
Descubrieron que los ARNm de la proteína UNC13A estaban dañados. Significaba que los ribosomas de las neuronas cultivadas en el laboratorio eran incapaces de producir correctamente la proteína UNC13A. Además, cuando el equipo analizó muestras de cerebro de pacientes con ELA y DFT, comprobó de nuevo que los ARNm de la UNC13A eran incorrectos. Este hallazgo confirma que sus experimentos reproducían el proceso de la enfermedad en el mundo real.
Mediante técnicas basadas en CRISPR-Cas9, quitaron la proteína TDP-43 a células neuronales y estudiaron las diferencias con las neuronas sanas
El gen UNC13A y su correspondiente proteína son de gran interés para los investigadores de la enfermedad de la motoneurona y la DFT. Y es que, estudios anteriores han demostrado que las variantes genéticas comunes aumentan el riesgo y la gravedad de las enfermedades. Aunque estas variantes son benignas en la mayoría de las personas no afectadas por las mismas. La mitad de la población es portadora de una de estas variantes, que sólo son perjudiciales en las personas con ELA o DFT.
Sin embargo, a pesar de más de una década de investigación, la razón exacta de esto ha seguido siendo un misterio. Los investigadores creen que han descubierto la respuesta a esta pregunta crítica; han descubierto que las variantes vinculadas al riesgo aumentan en gran medida la posibilidad de que el ARNm de UNC13A se corrompa una vez que ha comenzado el curso de la enfermedad de ELA y DFT, y la pérdida asociada de la proteína TDP-43. Por lo tanto, los pacientes con estas variantes genéticas son propensos a sufrir una mayor pérdida de UNC13A. Esto resulta en una enfermedad más grave.
Los pacientes con estas variantes genéticas son propensos a sufrir mayor pérdida de la proteína UNC13A, lo que resulta en una enfermedad, como ELA, más grave
El coautor principal, el estudiante de doctorado Oscar Wilkins, del Instituto de Neurología Queen Square de la UCL e Instituto Francis Cric, añade que “estos resultados representan un avance significativo por varias razones. En primer lugar, explican por qué las variantes genéticas de UNC13A aumentan el riesgo de padecer enfermedades de la neurona motora y demencia, una cuestión que ha desconcertado a los investigadores durante más de una década”.
“También son los primeros en demostrar un vínculo genético específico entre la pérdida de la función nuclear del TDP-43 y la ELA, mejorando la comprensión científica de este mecanismo central de la enfermedad”, añade. Ahora, los investigadores esperan llevar a cabo ensayos en los próximos años “para desarrollar un tratamiento de este tipo que podría mejorar en gran medida la vida de los enfermos de ELA”, cuenta el profesor Pietro Fratta, también autor del estudio y miembro del Instituto de Neurología de la UCL Queen Square. Confían en que se puedan crear nuevas terapias que impidan que los ARNm de UNC13A se corrompan en los pacientes.
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