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Un equipo de investigación multicéntrico codirigido por el Centro Oncológico MD Anderson ha desarrollado el primer fármaco para tratar la secreción incontrolada de mucinas en las vías respiratorias. Este tipo de secreción provoca síntomas potencialmente mortales en millones de personas con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis quística (FQ), así como enfermedades pulmonares derivadas del cáncer y de su tratamiento. Los resultado del estudio se han publicado en la revista Nature.
La secreción incontrolada de mucinas en las vías respiratorias provoca síntomas potencialmente mortales en millones de personas con EPOC, asma y fibrosis quística
“La mucosidad es un problema importante en medicina pulmonar. En las personas con estas enfermedades pulmonares comunes, la mucosidad espesa puede bloquear las vías respiratorias y causar síntomas que van desde una tos leve hasta disminuciones muy graves de la función pulmonar”, explica el Dr. Burton Dickey, profesor de Medicina Pulmonar y coautor del estudio.
Asimismo, añade que “la mayoría de los fármacos para estas afecciones actúan para reducir la inflamación o expandir las vías respiratorias para ayudar a las personas a respirar mejor, pero la mucosidad es el problema más grave. Nuestra investigación ha creado el primer fármaco que detendría la secreción de mucinas en su camino”. Las enfermedades pulmonares muco-obstructivas afectan a cientos de millones de personas en todo el mundo. Asimismo, muchos pacientes con cáncer acaban padeciendo una enfermedad pulmonar porque los tratamientos oncológicos o el propio cáncer les dejan inmunodeprimidos.
Normalmente, las mucinas se liberan gradualmente en las vías respiratorias Ahí, absorben agua y forman una fina capa de moco protector que atrapa a los patógenos y es fácilmente eliminado por los cilios. En las enfermedades pulmonares muco-obstructivas, se liberan grandes volúmenes de mucinas que dan lugar a un moco espeso que puede obstruir las vías respiratorias y perjudicar la función pulmonar.
En las enfermedades pulmonares muco-obstructivas, se liberan grandes volúmenes de mucinas que dan lugar a un moco espeso que puede obstruir las vías respiratorias
El laboratorio del Dr. Dickey comenzó a estudiar la secreción de mucina hace dos décadas, Así, identificó los genes y proteínas clave implicados, mostrando cómo la sinaptotagmina y un complejo Snare, similar al que se encuentra en las neuronas, contribuyen al proceso clave de fusión de membranas desencadenado por el Ca2+. “Construimos una imagen de cómo era la maquinaria secretora y conocimos a todos los actores principales. De esta manera, determinamos que la sinaptotagmina-2 (Syt2) era la mejor proteína para bloquear la secreción de mucina porque sólo se activa con un alto nivel de estimulación. Por lo tanto, el bloqueo de la actividad de Syt2 debería impedir la liberación repentina y masiva de mucina sin perjudicar la secreción lenta y constante necesaria para la salud de las vías respiratorias”.
En este estudio, los investigadores verificaron que Syt2 es una proteína diana terapéutica viable en varios tipos de modelos preclínicos. El Dr. Philip Jones, vicepresidente de Therapeutics Discovery y director del Institute for Applied Cancer Science, diseñó un péptido engrapado con hidrocarburos, el SP9, para bloquear Syt2, basándose en las estructuras desarrolladas por los colaboradores de Stanford, entre los que se encuentra el coautor principal, el Dr. Axel Brunger, profesor de Fisiología Molecular y Celular.
En este estudio, los investigadores verificaron que Syt2 es una proteína diana terapéutica viable en varios tipos de modelos preclínicos
Los péptidos engrapados son un desarrollo terapéutico reciente que implica aminoácidos modificados que forman puentes cruzados de hidrocarburos para mantener su estructura rígida y así poder unirse a una proteína objetivo y mostrar una mayor estabilidad. Los péptidos engrapados se han utilizado para tratar otras enfermedades, incluido el cáncer. sin embargo, el SP9 representaría el primer péptido engrapado que se utilizaría como terapia inhalada.
En un modelo de sistema reconstituido, la Dra. Ying Lai utilizó el SP9 para interrumpir con éxito la fusión de membranas desencadenada por el Ca2+. El laboratorio de Ulm del Dr. Manfred Frick utilizó la SP9 conjugada con un péptido penetrante en células epiteliales cultivadas para inhibir la secreción rápida de mucina. A continuación, el laboratorio del Dr. Dickey utilizó una versión en aerosol en un modelo de ratón para confirmar que el fármaco reducía la secreción de mucina. Es importante destacar que el SP9 no afectó a la vía de liberación lenta de la secreción normal de mucina.
“Un fármaco inhalado como éste podría ayudar a los pacientes ante un ataque agudo de enfermedad de las vías respiratorias al detener la secreción rápida de mucina”, subraya el Dr. Dickey. “En el asma, la EPOC y la fibrosis quística, se ha demostrado que los tapones persistentes provocan la enfermedad más grave. Ahora tenemos un fármaco que podría ser muy importante si se demuestra que funciona en los ensayos clínicos”.
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