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Especialistas en enfermedades lisosomales insisten en realizar estudios genéticos para diagnosticar formas leves de la ASMD

La séptima edición del POST-WS RAREVIEW, organizado por Sanofi, abordó las principales necesidades en torno a las enfermedades raras de depósito lisosomal como el déficit de esfingomielinasa ácida lisosomal (ASMD)

ASMD

..Cristina Cebrián.
El déficit de esfingomielinasa ácida lisosomal (ASMD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara y muy desconocida para la que no existe ningún tratamiento aprobado a día de hoy. Por eso, la apuesta por la innovación en el desarrollo de terapias frente a las enfermedades raras es clave para la mejora de los pacientes. Un ejemplo de ello es la olipudasa alfa, de Sanofi. Se trataría de la primera terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de ASMD en pacientes adultos y pediátricos que actualmente se encuentra en fase avanzada de investigación.

Esta esfingomielinasa ácida humana recombinante ya ha demostrado resultados positivos en dos ensayos clínicos. En concreto, en el estudio Ascend se observó una mejora significativa de los parámetros fundamentales de marcador de la enfermedad. Así se puso de manifiesto durante la séptima edición del POST-WS RAREVIEW, una reunión que recoge los aspectos más relevantes presentados en el WORLDSymposium de EE. UU. sobre Enfermedades Raras de Depósito Lisosomal (LSDs). El objetivo de este encuentro es dar a conocer los últimos avances en investigación, diagnóstico y tratamiento de las patologías lisosomales a los profesionales sanitarios.

Dr. Villarubia: “Hay pacientes con formas leves de la enfermedad que siguen sin estar diagnosticados. Es muy difícil que un paciente con afectación pulmonar tenga, como primera sospecha, una ASMD”

Las principales manifestaciones de la ASMD son la afectación pulmonar y hepática. Además, existen tres clasificaciones de la patología: tipo A (neurovisceral aguda infantil), tipo A-B y tipo B (la más variable de todas), según explicó el Dr. Jesús Villarubia Espinosa, hematólogo del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

Biomarcadores y diagnóstico genético
Asimismo, el especialista recordó la necesidad de realizar un diagnóstico genético ya que “hay pacientes con formas leves de la enfermedad que siguen sin estar diagnosticados. Es muy difícil que un paciente con afectación pulmonar tenga, como primera sospecha, una ASMD”, destacó el Dr. Villarubia. En este sentido, también se insistió en la importancia de realizar un diagnóstico diferencial en pacientes con enfermedad de Gaucher. El motivo es que tanto esta patología como la ASMD presentan, en algunos casos, cierta similitud clínica. La enfermedad de Gaucher se caracteriza por una acumulación de sustancias grasosas en el bazo, hígado, pulmones, huesos y, a veces, en el cerebro.

En cuanto a los biomarcadores de la ASMD, el hematólogo señaló la importancia de contar con la capacidad de difusión pulmonar monóxido de carbono (DLco) dado que “hasta estadios muy avanzados el paciente se encuentra clínicamente perfecto” y, en pacientes que tienen la ASMD de tipo B, su vida media se sitúa en 45 años.

La eficacia de la terapia innovadora olipudasa alfa se observa en los resultados del programa clínico Ascend, dividido en adultos y niños

Sobre la afectación hepática, esta va a seguir la misma evolución que cualquier enfermedad inflamatoria. Es decir, “el paciente comienza con una ligera inflamación, que luego dará lugar a una cirrosis y esto es causa de muerte o de necesidad de un trasplante hepático”, explicó el Dr. Villarubia. Es importante tener en cuenta tanto las alteraciones pulmonares como las hepáticas para poder evaluar después los resultados.

Resultados del ensayo clínico Ascend
La eficacia de la terapia innovadora olipudasa alfa se observa en los resultados del programa clínico Ascend, dividido en adultos y niños. El Ascend-Peds es un ensayo de fase II de tipo abierto que contó con 20 pacientes pediátricos con ASMD en seis países. Después de 52 semanas de tratamiento, el porcentaje de DLco predicho aumentó en una media del 33% en nueve pacientes que pudieron realizar la prueba al inicio del estudio. Además, a las 52 semanas, los volúmenes de bazo disminuyeron en un 49% según lo evaluado por la media de MN.

Vimos que los pacientes toleraban muy bien la medicación, se produjo una mejora significativa de los factores clínicamente relevantes, había una relación de riesgo beneficio muy buena y, además, mejoraba incluso los datos presentados previamente”, destacó el Dr. Antonio González Meneses, pediatra. Por tanto, los pacientes pediátricos tratados con olipudasa alfa no solo se mantuvieron estables, sino que mejoraban sobre datos similares al año. “Si finalmente se aprueba este tratamiento, es una magnífica noticia para los pacientes pediátricos”, aseguró el pediatra.

Dr. González Meneses: Los pacientes toleraban muy bien la medicación, se produjo una mejora significativa de los factores clínicamente relevantes, había una relación de riesgo beneficio muy buena y, además, mejoraba incluso los datos presentados previamente”

En cuanto al ensayo Ascend en adultos, se presentaron resultados a seis años y medio de pacientes tratados con esta terapia. Se trata de un ensayo aleatorizado de fase 2/3 que incluyó a 36 pacientes adultos con ASMD en 24 centros en 16 países. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa de placebo u olipudasa alfa cada dos semanas a una dosis de hasta 3mg/kg administrada cada dos semanas durante 52 semanas.

Para el Dr. Villarubia resulta “espectacular” el aclaramiento de esfingomielina a nivel hepático. En concreto, a los seis meses se aclaró en un 86% y, a los tres años, prácticamente el 100% de la afectación hepática desapareció. Además, el tratamiento con olipudasa alfa mostró una mejoría clínicamente significativa en la función pulmonar y la reducción del tamaño del bazo hasta en un 60%. “Todos estos resultados son espectaculares y la seguridad del tratamiento es buena”, concluyó el hematólogo.

Acceso a la innovación en enfermedades raras
Durante el POST-WS R@REVIEW 2022 también se debatió sobre la importancia de asegurar el acceso a la innovación. En España, solo en 2019 se iniciaron más de 4.000 ensayos clínicos y, de estos, más de 800 se dedicaron a las enfermedades raras. Por tanto, “la investigación está ahí, quizá el problema está en el acceso y en el propio proceso de aprobación de los fármacos”, aseguró Salvador García, director médico del área de medicina especializada en Sanofi Iberia.

Salvador García (Sanofi): “La investigación está ahí, quizá el problema está en el acceso y en el propio proceso de aprobación de los fármacos”

Asimismo, García destacó que nuestro país se encuentra “bien posicionado” en cuanto a innovación e investigación en enfermedades raras. Sin embargo, insistió en “profundizar en el análisis” ya que “a pesar de los avances en los últimos años, debemos seguir estimulando la realización de estudios en fases tempranas en nuestro país”.

Por su parte, el jefe de Servicio de Farmacia del Hospital La Fe de Valencia, el Dr. José Luis Poveda, recordó que la innovación también genera riqueza. De hecho, se generan 1,8 millones de empleos gracias a la innovación y, de estos, el 75% corresponde a mujeres. “Queremos que la innovación llegue en tiempo y forma a los pacientes. Desde el punto de vista farmacéutico, hay un denominador común en el que debemos centrarnos: los resultados en salud y su valor. Pero esa percepción del valor desgraciadamente no la contemplamos en su totalidad. No tenemos una concepción de resultados de salud basados en valor y, para que esto mejore, nos hace falta tener esa visión global”, aseguró el Dr. Poveda.

Aprobación de medicamentos huérfanos en España
Desde el punto de vista de la equidad en el acceso a la innovación, esta “va mucho más allá de mirar qué ocurre en las diferentes CC. AA.”, explicó Álvaro Lavandeira, del Instituto de Investigación de Salud de Madrid (IFSA Salud). Para él, la equidad consiste en “tratar a cada uno con independencia de que tenga una enfermedad rara o no. Equidad o inequidad no solo es saber qué se hace en Madrid, Cataluña o Murcia, sino que se trate a un paciente de forma diferente simplemente por tener una enfermedad rara y que tiene un coste determinado”.

María José Sánchez (Aelmhu): “Ahora mismo hay 176 productos con designación huérfana y comercializados en Europa. Esto no ocurre de un día para otro y es fruto de muchísima inversión e incentivos en enfermedades raras”

Otro de los aspectos que preocupa a los especialistas y a la industria farmacéutica en relación con el acceso a la innovación es el tiempo que se tarda en aprobar un medicamento huérfano. Según María José Sánchez Losada, presidenta de la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos (Aelmhu), “ahora mismo hay 176 productos con designación huérfana y comercializados en Europa. Esto no ocurre de un día para otro y es fruto de muchísima inversión e incentivos en enfermedades raras. Por eso hay que apostar por lo que funciona. No podemos quitar los incentivos a la investigación cuando queda tanto por hacer”.

Sobre el tiempo de aprobación en España, Sánchez detalló que, desde que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) autoriza el fármaco hasta que se consigue financiación, la media está en 24 meses. De modo que, “en España, un paciente tiene que esperar dos años adicionales para que el Sistema Nacional de Salud autorice el fármaco. Debemos trabajar para reducir de manera drástica todo este tiempo de espera, porque se trata de enfermedades raras importantes que afectan también a niños”, añadió la presidenta de Aelmhu.

Dra. Corchete: “Hay que tener en cuenta la implicación del profesional con estos pacientes complejos y que también hay una burocracia excesiva que no es equitativa entre CC. AA. y centros sanitarios”

En esta línea, la Dra. Elena Corchete Prats, médico del servicio de Nefrología del Hospital San Francisco de Asís de Madrid, comentó que debe tenerse en cuenta “la implicación del profesional con estos pacientes complejos y que también hay una burocracia excesiva que no es equitativa entre CC. AA. y centros sanitarios”. Además, la nefróloga matizó que “no en todas las áreas sanitarias existen unidades específicas de enfermedades raras y esto es algo que dificulta y retrasa mucho el acceso a los fármacos”.

Tampoco hay que olvidar que muchos de estos fármacos no tienen precio reembolso y otros están muy condicionados a determinadas características clínicas. “Parece que, para tener opciones al tratamiento, hay que estar muy mal clínicamente. Esta limitación es tremendamente injusta y frustrante. Falta mucha humanización”, concluyó la Dra. Corchete.

Por último, la oncología es otra de las áreas en las que la innovación terapéutica es clave y comparte las mismas características con las enfermedades raras sobre equidad. En este sentido, el presidente de la Fundación ECO y jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico de Santiago de Compostela, el Dr. Rafael López, comentó que “para obtener equidad en los resultados hay que tener datos y, aunque en investigación clínica estamos muy bien posicionados, con respecto a la innovación estamos suspensos”.

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