..Pablo Malo Segura.
La vacuna contra la tuberculosis Mtbvac, diseñada y construida por la Universidad de Zaragoza y desarrollada por su socio industrial la biofarmacéutica Biofabri perteneciente al grupo Zendal prepara el inicio de la fase III de investigación tras 25 años de desarrollo. A partir de finales de agosto o principios de septiembre se comenzará a vacunar a 7.000 bebés en Sudáfrica, Madagascar y Senegal con el objetivo de evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la vacuna. “Es la hora de la verdad, de comprobar si Mtbvac funciona o no en países endémicos”, explica a iSanidad Carlos Martín, investigador principal del proyecto de la vacuna española contra la tuberculosis, que pide “financiación para acelerar los estudios en fase III”.
Carlos Martín también es catedrático de microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza y miembro del Comité Directivo de la Iniciativa para la Vacuna contra la Tuberculosis (TBVI). Además, su equipo es parte de Ciberes, una red de investigación sobre enfermedades respiratorias del Instituto de Salud Carlos III (Isciii). Junto a su equipo, diseñó Mtbvac, la única vacuna de las 14 en ensayos clínicos que se basa en una cepa atenuada de tuberculosis y que tiene todos los antígenos de las cepas que infectan a los humanos.
Mtbvac es la única vacuna de las 14 en ensayos clínicos que se basa en una cepa atenuada de tuberculosis y que tiene todos los antígenos de las cepas que infectan a los humanos
¿Qué incidencia tiene la tuberculosis en el mundo? ¿Vamos encaminados a cumplir los objetivos propuestos por la ONU para el año 2030 o se han retrasado por la pandemia?
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) hasta antes del Covid (2020) había diez millones de casos de tuberculosis al año y un millón y medio de muertes. Además, hay muchas más personas infectadas por la bacteria, pero no todos van a desarrollar la enfermedad. La tuberculosis ha sido la primera causa de mortalidad infecciosa hasta el comienzo de la pandemia de Covid-19.
En el año 1982, el objetivo era erradicar la tuberculosis en el año 2000 y ahora el reto es acabar con ella en 2030. Para ello, hacen falta nuevos test de diagnóstico, nuevos tratamientos y nuevas vacunas. Si hubiese una nueva vacuna para dentro de 5 o 6 años podríamos alcanzar este objetivo, pero sino habrá que posponerlo hasta el 2050. Debido a la pandemia ha disminuido el diagnóstico y el tratamiento de la tuberculosis y no sabemos como afectará a estos objetivos. Por ejemplo, en nuestro caso ha retrasado un año los dos ensayos clínicos fase 2a de Mtbvac en recién nacidos y adultos que se realiza en Worcester, Ciudad del Cabo (Sudáfrica). Teníamos previsto empezar con ellos en 2021 y debido al cierre del país los hemos tenido que posponer a 2022.
“Para acabar con la tuberculosis en 2030 hacen falta nuevos test de diagnóstico, nuevos tratamientos y nuevas vacunas”
¿Es necesario dedicar más recursos a la investigación en tuberculosis? ¿Cuántas vacunas hay actualmente en desarrollo?
Actualmente, hay en ensayos clínicos en diferentes fases 14 vacunas contra la tuberculosis. Si lo comparamos con las más de 300 que hay de Covid en dos años, el número es bastante pequeño. Durante mucho tiempo en Europa y Estados Unidos se ha invertido en vacunas en investigación básica. En este momento, es necesario acelerar los estudios de eficacia para que participe un gran número de personas como se ha hecho con las vacunas de Covid-19.
“Hay en ensayos clínicos en diferentes fases 14 vacunas contra la tuberculosis. Si lo comparamos con las más de 300 que hay de Covid en dos años, el número es bastante pequeño”
La forma más común de transmisión de la tuberculosis es teniendo una forma pulmonar de la enfermedad donde crece la bacteria, que se transmite por aerosoles a otra persona. Por lo tanto, si tuviéramos una vacuna que protegiese contra los casos pulmonares detectables por un cultivo positivo o bien con una PCR y pudiéramos vacunar a 40.000 personas en un país endémico veríamos si realmente se produce o no la enfermedad y si se evita la transmisión con un seguimiento de uno o dos años. En España hay que hacer un esfuerzo en investigación para acelerar vacunas como la nuestra que lleva 25 años de desarrollo y conocer si funciona o no en países endémicos. Es una inversión muy cara pero necesaria para demostrar que la vacuna es eficaz.
Es la hora de la verdad, de comprobar si Mtbvac funciona o no en países endémicos. Hace falta financiación para acelerar los estudios en fase III. Es la primera vacuna española que se ha hecho en una Universidad y, además, la empresa que la está desarrollando, Biofabri, también es española. Sería una vacuna de principio a fin producida para humanos en nuestro país y puede tener un gran impacto y repercusión a nivel global. La tuberculosis es la enfermedad que más ha matado en toda la historia. En los últimos 200 años se calcula que 1.000 millones de personas han muerto tuberculosis, más que de peste, malaria o cualquier otra enfermedad junta.
“Sería una vacuna española de principio a fin producida para humanos y puede tener una gran repercusión a nivel global. La tuberculosis es la enfermedad que más ha matado en toda la historia”
¿En qué consiste la vacuna Mtbvac diseñada y construida en la Universidad de Zaragoza?
La vacuna Mtbvac es la única de las 14 en ensayos clínicos que se basa en una cepa atenuada de tuberculosis y que tiene todos los antígenos de las cepas que infectan a los humanos. La vacuna BCG que lleva 100 años en uso es la única vacuna que está autorizada, pero no protege contra las formas respiratorias de la enfermedad. El 90% de la población en países endémicos está vacunada con BCG pero no ha dado resultados para parar la transmisión de la enfermedad.
Mtbvac al tratarse de una vacuna viva atenuada podrá ser administrada en una sola dosis. No requiere repetir vacunación, se realiza en el brazo del bebé y puede utilizar el mismo sitio de producción, distribución y uso que la vacuna BCG. Actualmente, estamos trabajando con las organizaciones internacionales TBVI e IAVI en el desarrollo de vacunas para adultos. Vamos a tener los datos de las dos fase 2a de bebés y adultos los dos próximos meses. El objetivo es probar esta vacuna en adolescentes y adultos porque es cuando la enfermedad se transmite más. Este sería el siguiente paso, pero comprobar que funciona en bebés aceleraría todos los pasos para saber que protege contra las formas respiratorias en adultos.
“Comprobar que la vacuna Mtbvac funciona en bebés aceleraría todos los pasos para saber que protege contra las formas respiratorias en adultos”
¿Cuáles son las expectativas para la fase III y qué supone comenzarla?
Para el ensayo en fase III que vamos a realizar en bebés ya tenemos todos los permisos solicitados. Esperamos comenzar las vacunaciones a finales de agosto o principios de septiembre. El ensayo evaluará la seguridad, inmunogenicidad y eficacia en Sudáfrica, Senegal y Madagascar. Se trata de un proyecto financiado por la Unión Europea (UE) por el programa Edctp para el desarrollo de ensayos clínicos en África. La UE concedió a la empresa española Biofabri, encargada del desarrollo industrial y clínico de la vacuna Mtbvac, los 20 millones de subvención y son necesarios entre 30-40 millones más. La apuesta europea por esta vacuna es muy importante porque llevamos trabajado con ellos desde el año 2000 subvencionados por proyectos de investigación nacionales y europeos todo este tiempo.
“La UE concedió a la empresa española Biofabri, encargada del desarrollo industrial y clínico de la vacuna Mtbvac, los 20 millones de subvención y son necesarios entre 30-40 millones más”
El éxito en la fase III supondría que la vacuna funciona. La empresa Biofabri tiene que garantizar que puede producir a nivel mundial suficiente cantidad de vacunas para los países endémicos a un coste que estos puedan asumir. Si la vacuna funciona, se pediría la autorización a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y a la OMS y, una vez se apruebe, se distribuiría a nivel mundial. Ambas entidades están organizando reuniones para acelerar el proceso de comercialización y distribución si se aprueba una nueva vacuna. Biofabri tiene contactos con IAVI, una Fundación sin ánimo de lucro para sida en Estados Unidos y con Bharat Biotech, una compañía India, para la distribución de la vacuna en 70 países endémicos que incluirían India, Indonesia y África.
¿Cuántos recién nacidos recibirán la vacuna en el ensayo fase III?
En nuestro ensayo clínico doble ciego participarán cerca de 7.000 bebés, la mitad recibirá BCG y la mitad Mtbvac. Va dirigido a recién nacidos porque es la indicación actual de la vacuna BCG. El proceso de reclutamiento va a durar cinco años más dos de seguimiento para comprobar si la protección a los 7 años es mayor que con BCG. En caso de que no proteja, se parará el ensayo. En total, el ensayo está previsto que dure siete años, aunque podría acabar antes si el número de casos es mayor. Cuanto antes sepamos si funciona Mtbavc antes se podrá pedir la autorización y utilizar en todos los países.
“En nuestro ensayo clínico doble ciego participarán cerca de 7.000 bebés, la mitad recibirá BCG y la mitad Mtbvac”
¿Qué ventajas ofrece Mtbvac respecto a la vacuna BCG, la única autorizada contra la enfermedad desde hace 100 años?
BCG se deriva de una cepa aislada de las vacas, es una vacuna con la que se empezó a trabajar en 1907 y Calmette y Guérin la atenuaron. En el año 1921 se puso por primera vez la vacuna BCG a un bebé por vía oral en Francia. Para atenuarse, BCG ha perdido una región que se llama RD1 (región diferencial 1) que contiene un 20% de todos los antígenos de tuberculosis.
En Mtbvac hemos partido de una cepa clínica aislada de un paciente y los genes fundamentales para la virulencia los hemos eliminado. Este proceso que parece muy fácil supone 8 o 9 años de construcción y 12 o 13 años de desarrollo preclínico hasta conseguir la vacuna. Se ha demostrado en distintos laboratorios que en ratones, cobayas y macacos, Mtbvac protege mejor que la vacuna BCG. Hasta el momento, todos los datos preclínicos han mostrado que es segura e inmunogénica. Ahora tenemos que demostrar que es eficaz en humanos.
“Se ha demostrado en distintos laboratorios que en ratones, cobayos y macacos, Mtbvac protege mejor que la vacuna BCG”
¿La vacuna Mtbvac podría ser útil para alguna otra patología?
La vacuna BCG desde el año 1975 es el tratamiento de elección en el cáncer de vejiga no músculo invasivo. Cuando hay tumores en la vejiga que no pasan la lámina muscular BCG funciona muy bien haciendo lavados en distintos tiempos, pero en un 40% de pacientes no funciona. Según un estudio de nuestro grupo liderado por Nacho Aguiló, en el modelo de ratón cuando no da resultado BCG funciona Mtbvac. En esos casos se podría utilizar Mtbvac con anticuerpos monoclonales para el tratamiento del cáncer de vejiga, resultados que se publicarán en la revista Journal for ImmunoTherapy of Cancer este lunes 3 de julio.
Además, hemos visto que el asma producido en un modelo experimental con albúmina de huevo, con el ácaro de polvo o con alternaria, se cura cuando se administra Mtbvac por vía respiratoria. Esto es muy importante porque la respuesta que produce una vacuna viva es una respuesta Th1 muy fuerte, mientras que el asma produce una respuesta Th2. Al vacunar conseguimos curar a estos animales. Es un proyecto que tendría que pasar todavía a humanos y el proceso será mucho más largo que para la tuberculosis. En este sentido, estamos muy interesados en la vía de administración. Si pudiésemos administrar Mtbvac por vía respiratoria sería mucho más fácil vacunar universalmente a adultos y bebés para poder erradicar la enfermedad en el año 2030. Hacer todos los ensayos clínicos en humanos costará mucho tiempo, pero según los resultados preliminares en modelo de macaco esta vía funciona bastante bien.
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