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Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han descubierto que las mutaciones en el gen RNF43, que se encuentra comúnmente en el cáncer colorrectal, predicen qué pacientes de cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS) con mutación BRAFV600E serán los que logren una mejor tasa de respuesta a la terapia anti BRAF/EGFR y un mayor tiempo libre de progresión de la enfermedad y la supervivencia general.
Las mutaciones en el gen RNF43 en estos pacientes son un biomarcador para identificar los que mejor responderán a la doble terapia
Los resultados de esta investigación acaban de ser publicados en la revista Nature Medicine. La identificación de este biomarcador genómico sumado a la mutación BRAFV600E “permite identificar con mayor precisión aquellos pacientes que más se pueden beneficiar de la terapia dirigida”, afirma la Dra. Elena Élez, directora de la parte clínica del estudio, quien añade que el estudio “abre la puerta” a incorporar este biomarcador a estudios clínicos actuales para identificar la mejor secuecia terapéutica “y que se puedan priorizar estos tratamientos en aquellos pacientes con más probabilidades de respuesta”.
Las mutaciones BRAFV600E se encuentran en aproximadamente el 10% de los cánceres colorrectales metastásicos. Aunque es una mutación poco común, está relacionada con un pronóstico negativo. Los pacientes que la presentan son generalmente resistentes a las terapias y desarrollan resistencias a los tratamientos muy rápidamente. Hasta 2019 no se habían logrado avances sustanciales en su tratamiento.
Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS) con mutación BRAFV600E y mutaciones RNF43 serán los que tengan mejor respuesta
Ese año, el ensayo Beacon CRC, liderado por el Dr. Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Vall d’Hebron y director del VHIO, demostró que la terapia dirigida incluyendo inhibidores de BRAF (encorafenib) y EGFR (cetuximab) resultaba efectiva. Se lograba una supervivencia global significativamente más larga y una tasa de respuesta más alta que la terapia estándar en estos pacientes. Así, la doble combinación pasó a convertirse en un estándar de tratamiento en segunda y tercera línea.
Sin embargo, los médicos seguían viendo que una parte de los pacientes no respondían a esta terapia. Había que “descubrir por qué sucedía esto y se planteó el reto de hallar biomarcadores que nos ayudasen a identificar cuáles eran precisamente los pacientes respondedores a esta combinación terapéutica”, cuenta el Dr. Rodrigo A. Toledo, codirector de la investigación y coordinador del trabajo de secuenciación genómica y de la parte experimental del proyecto.
Para descubrir este biomarcador los investigadores analizaron más de 20.000 genes de un total de 166 pacientes
Para identificarlos, los investigadores valoraron más de 20.000 genes. Primero contaron una cohorte de 46 pacientes del hospital que habían recibido esta combinación de terapias. Los resultados obtenidos se validaron con una segunda cohrte de 52 pacientes de tres hospitales italianos en Milán, Pisa y Padua. Por último, para confirmar el valor de los datos obtenidos en ambas cohortes se agregaron 68 pacientes tratados en diferentes hospitales que recibieron quimioterapia y agentes antiangiogénicos que no involucraban terapia anti-BRAF.
“En total hemos contado con los datos de 166 pacientes, un número muy importante si se tiene en cuenta que estamos hablando de un tipo de cáncer poco frecuente, que puede suponer alrededor del 7% de todos los cánceres colorrectales”, explica la Dra. Elena Élez. Al hacer el análisis genómico de los pacientes que respondían a la doble terapia y de los que no, descubrieron que las mutaciones en el gen RNF43 estaban fuertemente relacionadas con el resultado clínico de las terapias basadas en anti-BRAF/EGFR.
La tasa de respuesta entre los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutaciones RNF43 fue del 72,7% frente al 30,8% entre los pacientes que no la tenían
“Específicamente encontramos que la aparición de la mutación se asoció con una mejor tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión de la enfermedad y, lo que es más importante, con una supervivencia general dos veces más prolongada”, explica el Dr. Rodrigo A. Toledo. La tasa de respuesta entre los pacientes con mutación RNF43 llegaba a ser del 72,7% frente al 30,8% entre los pacientes que no la tenían. Por lo que se refiere a la supervivencia libre de progresión, entre los pacientes con mutación RNF43 la mediana fue de 10,1 meses frente a los 4,1 meses en el grupo sin mutación. Por útimmo, vieron que la supervivencia general entre los primeros fue de 13,6 meses frente los siete meses del grupo sin mutación.
“Este hallazgo tiene una importante implicación, la incorporación de la mutación RNF43 como biomarcador. Esto podría contribuir a definir la secuencia de tratamiento óptima en pacientes con cáncer colorrectal metastásico BRAFV600E con MSS” apunta el Dr. Josep Tabernero, quien señala que estos pacientes, a diferencia de aquellos con inestabilidad de microsatélites, “carecían de biomarcadores que ayudan en la toma de decisiones”. El director del VHIO destaca que este hallazgo supone un importante avance de la medicina de precisión y traslada la investigación realizada en los laboratorios a la práctica clínica.
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