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Sobrevivir a doce tumores, cinco de ellos malignos, en menos de 40 años de vida es un caso digno de estudio. Por ello, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), decidió analizar el genoma de esta persona y los resultados, que apuntan a mutaciones genéticas, se acaban de publicar en la revista Science Advances. El paciente desarrolló su primer proceso tumoral en la etapa infantil, siendo casi un bebé, y después cada pocos años aparecieron tumores de diferentes tipos y cada uno en una parte diferente del organismo.
Además, presenta manchas en la piel, microcefalia y otras alteraciones. “No entendemos aún como pudo desarrollarse durante su etapa embrionaria, ni cómo ha podido superar todas esas patologías”, comenta Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del CNIO.
Marcos Malumbres: “Este caso es un camino para detectar células con potencial tumoral con mucha antelación a las pruebas clínicas y al diagnóstico por imagen”
Gracias al estudio de este caso, los investigadores han abierto la puerta a “una novedosa vía para estimular la respuesta inmune frente a un proceso cancerígeno”. Asimismo, Malumbres señala que también es “un camino para detectar células con potencial tumoral con mucha antelación a las pruebas clínicas y al diagnóstico por imagen”.
Mutaciones en el gen MAD1L1
La primera vez que el paciente acudió a la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO se tomó una muestra de sangre para secuenciar los genes más frecuentemente implicados en cáncer hereditario. Sin embargo, no se detectó ninguna alteración por lo que los investigadores analizaron entonces todo su genoma y encontraron mutaciones en el gen MAD1L1, esencial para la división y proliferación celular.
Después, los autores analizaron el efecto de las mutaciones detectadas y concluyeron que provocan alteraciones en el número de cromosomas de las células. Todas las células del cuerpo humano tienen 23 pares de cromosomas. En modelos animales, se ha observado que cuando hay mutaciones en las dos copias del gen MAD1L el embrión muere. En el caso que estudiaron los científicos del CNIO, este presenta ambas copias mutadas y ha sobrevivido. De hecho, a pesar de su delicada salud, trata de llevar una vida normal.
Miguel Urioste: “Este caso es diferente por la extrema susceptibilidad a padecer un alto número de tumores diferentes”
Para Miguel Urioste, jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO hasta su jubilación en enero de este año, no se ha descrito un caso igual y “académicamente no se puede hablar de un síndrome nuevo por tratarse de la descripción de un único caso. Pero biológicamente lo es”. Aunque se conocen otros genes cuyas mutaciones alteran el número de cromosomas de las células, “este caso es diferente por la agresividad, por el porcentaje de aberraciones que produce y por la extrema susceptibilidad a padecer un alto número de tumores diferentes”, explica Urioste.
Respuesta defensiva crónica
Llegados a este punto, la gran pregunta que se hicieron los investigadores fue por qué desaparecieron los tumores, ya que los cinco que eran agresivos desaparecieron con relativa facilidad. La hipótesis que manejan y que explica Malumbres es que “la producción constante de células con alteraciones ha generado en el paciente una respuesta defensiva crónica contra estas células. Eso ayuda a que los tumores desaparezcan. Pensamos que esto puede ser útil para otros pacientes: potenciando su respuesta inmune les ayudaríamos a frenar el desarrollo tumoral”.
Así, el sistema inmunitario es capaz de desatar una respuesta defensiva contra las células con un número erróneo de cromosomas. Este es “uno de los aspectos más importantes de este estudio, que puede abrir nuevas opciones terapéuticas en el futuro”, según Malumbres. De hecho, el 70% de los tumores humanos tienen células con un número de cromosomas anómalo.
El análisis de células únicas reveló que, en la muestra de sangre, había varios cientos de linfocitos cromosómicamente idénticos
Dado que se trata de mutaciones genéticas, también se estudió a los familiares del paciente, que tenían mutaciones en el gen MAD1L1, pero solo en una de las copias. Para ello, los autores utilizaron la tecnología de análisis de células únicas, que aporta una cantidad de información impensable hace solo unos años.
Análisis de células únicas
Se trata de analizar los genes “de cada una de las células sanguíneas por separado”, explica Carolina Villarroya-Beltri, investigadora del CNIO y primera firmante del estudio. En la muestra hay muchos tipos de células diferentes y por lo general se secuencia el conjunto de ellas. Sin embargo, “al analizar miles de estas células por separado, una a una, se puede estudiar qué le está pasando a cada célula concreta; y cuáles son las consecuencias de esos cambios en el paciente”, añade Villarroya.
Entre otras anomalías, este análisis de células únicas reveló que, en la muestra de sangre, había varios cientos de linfocitos cromosómicamente idénticos. Estos procedían de una única célula en rápida proliferación. Los linfocitos son células defensivas que atacan invasores específicos; a veces, sin embargo, un linfocito prolifera demasiado y se extiende hasta formar un tumor. Este proceso es el que estaría captando el análisis de células únicas, que suponen los estadios más iniciales de un cáncer.
Ahora, los investigadores proponen que este análisis de células únicas puede utilizarse para identificar células con potencial tumoral mucho antes de que aparezcan síntomas clínicos, o marcadores observables en pruebas analíticas.
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