Redacción
Un nuevo trabajo de investigación en España revela una diana terapéutica capaz de prevenir la insuficiencia cardíaca asociada a estenosis aórtica. La investigación, publicada en la revista Basic Research in Cardiology, identifica la sobreexpresión de la molécula beta3adrenergico en las células musculares cardíacas y su capacidad para prevenir e incluso revertir la insuficiencia cardíaca en un modelo de estenosis aórtica.
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Ciber de Enfermedades Cardiovasculares (Cibercv) firman la investigación liderada por el Dr. Borja Ibáñez, director de Investigación Clínica del CNIC y cardiólogo del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz de Madrid. En su investigación, han empleado un abordaje “muy novedoso”, según señala el CNIC, ya que han incrementado la expresión de beta3adrenergico, un receptor para la adrenalina poco conocido, en el corazón mediante terapia génica.
El CNIC y el Cibercv emplean terapia génica para aumentar la expresión del receptor beta3adrenergico para revertir la insuficiencia cardíaca por estenosis aórtica
“La terapia génica en patologías cardíacas tiene un potencial clínico enorme. El siguiente paso será realizar un estudio en modelos animales más cercanos al humano, como el cerdo, y empezar a diseñar un ensayo clínico piloto para trasladar estos prometedores resultados a los pacientes”, subraya el Dr. Valentín Fuster, director general del CNIC y coautor de este trabajo.
¿Por qué es importante este hallazgo?
La realidad es que hay escasez de terapias para el abordaje de la insuficiencia cardíaca asociada a la estenosis aórtica. El estrechamiento progresivo de la válvula aórtica hace que la sangre no llegue bien a los órganos y que la presión dentro el corazón aumente de forma importante. El tratamiento consiste en recambiar la válvula por una prótesis, y esto se lleva a cabo por abordajes cada vez menos invasivos.
Dr. Fuster: “La terapia génica en patologías cardíacas tiene un potencial clínico enorme. El siguiente paso será realizar un estudio en modelos animales más cercanos al humano, como el cerdo”
Sin embargo, pese a sustituir la válvula y restablecer el correcto funcionamiento de apertura y cierre de esta “compuerta” en muchas ocasiones el músculo cardiaco, sometido a estrés durante mucho tiempo, no se recupera. Según explica el Dr. Ibáñez, escasean las terapias que mejoren el músculo cardíaco y de esa forma alivien la insuficiencia cardíaca.
Qué es capaz de hacer el receptor beta3adrenergico
En el estudio coordinado por el equipo del Dr. Ibáñez, y en el que han intervenido distintos grupos nacionales e internacionales (EE.UU. e Italia), se explotan las propiedades beneficiosas de la estimulación del receptor beta3adrenergico. Este receptor está presente en abundancia en tejido graso y vejiga urinaria, pero poco en el corazón. Estudios previos han mostrado que la estimulación de este receptor, pese a estar expresado tenuemente en el corazón, podía tener un efecto beneficioso en las patologías cardíacas.
Ratones transgénicos que sobreexpresaban el receptor beta3adrenergico en el corazón sufría menos problemas al someterlos a una estenosis aórtica
El equipo investigador utilizó modelos celulares de cardiomiocitos de rata en cultivo. De esta forma observaron que su sobreexpresión era capaz de inhibir la hipertrofia de estas células cuando eran sometidas a un estímulo hormonal. Después, otro grupo del CNIC y del Cibercv liderado por el Dr. Jose Luis de la Pompa, generó un ratón transgénico que sobreexpresaba el receptor beta3adrenergico en los cardiomiocitos.
“Cuando se sometió al ratón a una estenosis aórtica supravalvular, desarrolló menos hipertrofia y menos fibrosis cardíaca que los ratones que no sobreexpresaban el receptor”, explica el Dr. Andrés Pun, primer firmante del trabajo. “Además, no desarrollaba insuficiencia cardiaca y sus corazones eran metabólicamente más eficientes ya que consumían menos glucosa”, añade.
Estos resultados guiaron a los científicos al estudio de las mitocondrias, las centrales de producción de energía de las células. “Debido al alto consumo energético del corazón, un daño en sus mitocondrias resulta fatal para este órgano, algo que es frecuente en insuficiencia cardiaca”, señala el Dr. Pun. Las mitocondrias utilizan principalmente los ácidos grasos para generar grandes cantidades de energía de manera más eficiente. Pero, tal y como señala el Dr. Pun, cuando un corazón no está sano y sufre insuficiencia cardíaca, “es frecuente observar que las mitocondrias utilicen más glucosa”. Se trata de una fuente menos eficiente para la producción energética y contribuye, por tanto, a la progresión de la propia insuficiencia cardíaca.
En los modelos no transgénicos que tenían insuficiencia cardíaca por estenosis aórtica que recibieron la terapia génica se recuperó la función cardíaca
Además, en la insuficiencia cardíaca las mitocondrias no son capaces de fusionarse de manera eficiente. Por tanto, son más pequeñas y están más dañadas. De hecho, cuando los investigadores analizaron las mitocondrias observaron que los animales transgénicos tenían mitocondrias mucho más grandes y sanas.
Terapia génica
Debido a que este modelo de animales transgénicos no tiene aplicación directa en los pacientes, los investigadores utilizaron terapia génica. Inyectaron virus inocuos en el organismo capaces de llegar al corazón y producir receptores de manera eficaz y segura. La Unidad de Vectores Virales del CNIC diseñó un virus inocuo capaz de entrar en los cardiomicitos y generar una sobreexpresión del receptor beta3adrenérgico en los corazones de ratones no transgénicos adultos. Los investigadores vieron que, en los animales sometidos a una estenosis aórtica, los resultados eran tan beneficiosos como los observados en los animales transgénicos que nacían con el receptor ya sobreexpresado.
Los investigadores lograron aumentar la supervivencia de los animales
Por último, inocularon el virus en animales no transgénicos con estenosis aórtica de larga duración que ya presentaban signos de insuficiencia cardiaca. Fue así como pudieron comprobar que la sobreexpresión del receptor permitía una recuperación de la función cardíaca y una reducción de la hipertrofia. Al mismo tiempo, permitió que las mitocondrias recuperaran su tamaño y se restauraran los niveles de proteínas reguladoras de la fusión mitocondrial en el corazón. Con todo, lograron un aumento de la supervivencia de los animales.
