Redacción
Es la primera vez que se genera un conjunto de datos de secuenciación completa del genoma de tumores primarios y metástasis con más de 7.000 muestras de 71 tipos de cáncer. Los datos y conclusiones del análisis global del genoma de todos esos tumores se publican este miércoles en las revistas Nature y Nature Genomic en sendos estudios.
Los datos son públicos y están disponibles para la investigación en todo el mundo. Los autores de ambos trabajos, cuyo primer firmante en ambos casos es Francisco Martínez Jiménez, jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), esperan que este repositorio permite ahondar en en el conocimiento de la biología y la evolución del cáncer y sirva para desarrollar nuevas terapias.
Los investigadores han caracterizado las diferencias genómicas entre los tumores primarios y las metástasis para cuantificar su impacto en la resistencia a las terapias
Uno de los grandes retos de la investigación en cáncer es entender cómo se producen las metastástasis y logran ser resistentes a los tratamientos agresivos. El Dr. Martínez Jiménez, que ha desarrollado ambos estudios en el Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Utrech, explica en un comunicado publicado por el VIHO que “a pesar de los muchos esfuerzos por comprender estos fenómenos, todavía tenemos un conocimiento limitado de la contribución de los cambios genómicos a la metástasis”. Por eso, era fundamental “caracterizar las diferencias genómicas entre los cánceres primarios y metastásicos y cuantificar su impacto en la resistencia a las terapias para poder comprender y aprovechar las intervenciones terapéuticas que establecen terapias más efectivas y personalizadas”.
Por eso, durante su estancia en el la Universidad de Utrech y junto a la Fundación Médica Harwig, de la que es líder de la unidad de Minados de Datos, ha trabajado en el desarrollo del mayor conjunto de datos armonizados de secuenciación completa de genomas de tumores de pacientes con cáncer. Son más de 7.000 muestras de tumores primarios y tumores de metástasis. Están incluidos 23 tipos de cáncer con una gran representación en ambos estadios clínicos.
Los estudios suponen el mayor conjunto de datos armonizados de secuenciación completa de genomas de tumores de pacientes con cáncer
El tipo de cáncer, la mayor diferencia entre tumores primarios y de metástasis
Como novedad, han empleado los mismos protocolos de análisis para todos los tumores, los primarios y los de metástasis. Estos últimos han sido más de 4.000. El análisis de las diferencias genómicas entre los tumores primarios y los metastáticos ha llevado a los investigadores a diversas conclusiones. “Si tuviera que elegir una sola de las diferencias que hemos encontrado, esta sería que las diferencias dependen en gran medida del tipo de tumor. En algunos tipos de tumores como por ejemplo el de páncreas las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastáticos son sutiles. Mientras que, en otros como próstata, tiroides y algunos tipos de cáncer de mama hay diferencias genómicas muy importantes” afirma el Dr. Francisco Martínez.
Además, el análisis tan exhaustivo ha permitido identificar patrones genómicos recurrentes en tumores metastáticos tales como la presencia de alta inestabilidad genómica, el mayor enriquecimiento de alteraciones genómicas estructurales frente a mutaciones puntuales, o la presencia de alteraciones genómicas asociadas a la adquisición de resistencia al tratamiento. Sin embargo, apenas se han identificado alteraciones conductoras exclusivamente asociadas al proceso de metástasis.
Dr. Martínez: “El proceso de metástasis no puede ser explicado por una alteración genómica específica, si no, por un proceso evolutivo en el que posiblemente juegue un papel muy relevante la interacción con el microambiente que le rodea”
“En ese sentido”, explica el Dr. Martínez Jiménez, “el proceso de metástasis no puede ser explicado por una alteración genómica específica, si no, por un proceso evolutivo en el que posiblemente juegue un papel muy relevante la interacción de las células tumorales con el microambiente que rodea al tumor”.
Sin embargo, este estudio sí que ha permitido la identificación de un conjunto de alteraciones genómicas enriquecidas en los tumores metastáticos y que podrían estar asociadas a la adquisición de resistencia a determinadas tratamientos contra el cáncer. “Es un primer paso importante, pero se necesitan estudios clínicos dedicados para validar su relevancia clínica en pacientes”, concluye el investigador.
Han identificado un conjunto de alteraciones genómicas enriquecidas en las metástasis que podrían asociarse a la adquisición de resistencia a tratamientos
Las alteraciones genómicas que les permiten escapar del sistema inmune
¿Qué alteraciones genéticas hacen que los tumores puedan ser invisibles al sistema inmune y en qué fases de la evolución tumoral se pueden detectar? El estudio que ha publicado la revista Nature Genetics ha utilizado la cohorte de más de 7.000 muestras de genomas completos del estudio de Nature para intentar hallar respuestas. Los resultados revelan que uno de cada cuatro pacientes tiene alteraciones genómicas en el tumor directamente asociadas con el escape del reconocimiento del sistema inmunitario.
Sin embargo, los investigadores han vuelto a constatar diferencias sustanciales entre distinto tipos de cáncer. Mientras que, en algunos, como en carcinoma cervical más de la mitad de los pacientes tienen estas alteraciones, en otros la prevalencia es prácticamente nula.
Uno de cada cuatro pacientes tiene alteraciones genómicas en el tumor directamente asociadas con el escape del reconocimiento del sistema inmunitario
Por otra parte, la comparación entre tumores primarios y metastáticos desveló que apenas existen diferencias entre ambas etapas, ni en la frecuencia ni el tipo de alteraciones de escape del sistema inmune observadas. “Esto nos lleva a pensar que la mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución”, explica el Dr. Francisco Martínez Jiménez.
También constataron que el tipo y la frecuencia de alteraciones genéticas de escape está directamente relacionada con la cantidad de mutaciones que presenta el tumor. En los tumores con poca carga de mutaciones, prácticamente no se observan alteraciones genéticas de escape. Los que tienen carga mutacional media y alta, presentaron con frecuencia alteraciones que evitan parcialmente el reconocimiento por parte del sistema inmune. En los tumores hipermutados o ultrahipermutados encontraron un tipo de alteraciones muy específicas capaces de invisibilizar el tumor ante las defensas.
Dr. Martínez: “La mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución”
“El siguiente paso es investigar si estas alteraciones tienen una influencia en la respuesta tratamiento de inmunoterapia” dice el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO y primer autor del artículo. Todo este conocimiento puede abrir nuevas oportunidades para estratificar pacientes con tumores primarios que desde el comienzo tengan características genómicas de tumores más avanzados, así como identificar nuevas alternativas terapéuticas dirigidas a tratar los puntos débiles de estos tumores.
