Redacción
“El diagnóstico molecular se ha vuelto esencial en el estudio de los errores de la inmunidad innata. Las enfermedades autoinflamatorias sistémicas monogénicas están causadas por mutaciones patogénicas en más de 50 genes”. Es una de las reflexiones que dejó la Dra. Ivona Aksentijevich, del National Human Genome Research Institute, durante el simposio Causas primarias de la desregulación del sistema inmune: El papel del estudio genético en el proceso diagnóstico de enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias que se celebró en el marco del 44 Congreso de la Sociedad Española de Inmunología en Bilbao.
Durante su exposición, la Dra. Ivona abordó en el simposio el papel de mutaciones germinales y somáticas en enfermedades autoinflamatorias monogénicas, describiendo diferentes mecanismos moleculares. El concepto autoinflamación se describe por primera vez en el año 1999 en contraposición al de autoinmunidad, para agrupar a un grupo de pacientes con fiebre recurrente, en los que no se detectaba enfermedad infecciosa, oncológica, ni presencia de anticuerpos específicos de antígeno.
Dra. Hsieh: “Saber el impacto de la variante/mutación a nivel transcriptómico es muy importante y puede informar acerca del efecto que vaya a tener en el sistema inmune”
Desde el punto de vista genético, se han descrito formas tanto de enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias, en las que su patogénica se debe a un solo gen implicado, es decir, son monogénicas, mientras que en la mayoría de los casos están implicados múltiples genes, es decir, son enfermedades poligénicas, o bien son multifactoriales, donde intervienen factores genéticos y no genéticos como las infecciones, alimentación, microbiota, agentes externos. que ayudan a comprender el funcionamiento de estas enfermedades tanto las que tienen carácter hereditario como las que no.
La Dra. Elena Hsieh, del Children’s Hospital Colorado, trató los defectos hipomórficos en errores innatos de la inmunidad. Este tipo de defectos se complican aún más a la hora de predecir el comportamiento de un gen defectuoso responsable de una patología. Cuando identificamos variantes genéticas de efecto desconocido, pero potencialmente causantes de un defecto de estas características, algunos profesionales consideran que se puede estandarizar la aplicación de pruebas complementarias para confirmar estos efectos.
Sin embargo, la Dra. Heish afirmó al respecto que “no se puede estandarizar en general, porque las funciones de los genes son muy diferentes. Evaluar la función de las células T, o células B, monocitos, etc. es complejo puesto que son muy diferentes y hay muchas funciones y maneras de evaluarlas. Pero yo creo que el concepto en general de cómo valorar la consecuencia de un defecto genético nuevo y qué impacto tiene a nivel de mRNA, fenotipo en el sistema inmune, etc. sí que se puede estandarizar”. La doctora también abordó la aplicación de la genómica y cómo se está aplicando en el ámbito de las enfermedades inmunológicas.
Dra. Ivona Aksentijevich: Las enfermedades autoinflamatorias sistémicas monogénicas están causadas por mutaciones patogénicas en más de 50 genes”
“En mi opinión, lo siguiente que vamos a ver va a ser la aplicación de la información a nivel de transcripción. La genómica solo nos va a decir si es una variante o mutación, qué es probable o no. Si no se ha detectado nunca es difícil saber si tiene consecuencias en el sistema inmune a nivel funcional. Sin embargo, saber el impacto de la variante/mutación a nivel transcriptómico es muy importante y puede informar acerca del efecto que vaya a tener en el sistema inmune”. El estudio exhaustivo que se realiza en casos poco prevalentes de causa monogénica aporta un conocimiento valiosísimo que nos ayuda a comprender el funcionamiento de las enfermedades autoinmunes prevalentes, importante para que podamos aplicar tratamientos más dirigidos y ensayar nuevas dianas terapéuticas.
José María García-Aznar, responsable de Inmunología de Health in Code y uno de los moderadores del simposio, opinó que la aplicación de diferentes pruebas ómicas de manera coordinada va a ser una realidad para ayudar a disponer de un criterio más robusto para clasificar la patogenicidad de variantes de significado clínico incierto VUS en el contexto de estas enfermedades. Es decir, la identificación de variantes genéticas VUS en los estudios genéticos podrá acompañarse de estudios a nivel de expresión que permitan correlacionar la clínica, la genética y las rutas metabólicas para disponer de datos más precisos que ayuden a la toma de decisiones.
