Nieves Sebastián Mongares
Las terapias CAR-T han supuesto un cambio de paradigma en las enfermedades oncohematológicas, con alcance en cada vez más patologías de este ámbito. El Dr. Juan Luis Reguera, hematólogo y coordinador de terapias CAR-T en el Hospital Universitario Virgen del Rocío, analiza los últimos datos de estas terapias celulares en mieloma múltiple, con el foco en los estudios presentados durante la Reunión Anual de la Sociedad Internacional del Mieloma (IMS) 2024.
¿Cómo definiría la aportación que realizan las terapias CAR-T al tratamiento del mieloma múltiple (MM)?
En la situación actual, en la que podemos usar las CAR-T aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en mieloma múltiple, ofrecen unas expectativas de respuesta muy profunda. Esto se transmite en una duración de la respuesta más prolongada que otras alternativas terapéuticas, que han tenido estos pacientes triple refractarios, triple expuestos a las terapias de mieloma, y eso se está viendo que repercute muy significativamente en la calidad de vida de los pacientes.
“La respuesta duradera y profunda permite que la mayoría de los beneficiados por la terapia CAR-T puedan alcanzar una calidad de vida óptima”
La respuesta duradera y profunda está haciendo que la mayor parte de los pacientes que se benefician de la terapia CAR-T puedan tener una calidad de vida óptima, que permite mantener su actividad laboral y un seguimiento más real que los pacientes que, por desgracia, mantienen un tratamiento continuo con otras estrategias.
¿Qué resultados sobre CAR-T en mieloma múltiple se presentaron en el marco de la Reunión Anual de la Sociedad Internacional del Mieloma (IMS) 2024?
Hubo bastantes datos con diferentes tipos de productos y estrategias de tratamiento de mieloma múltiple, pero me parecen remarcables dos resultados que pueden aportar un importante cambio en la estrategia de los pacientes a día de hoy.
Por una parte, los de Cartitude-4, que demuestran que la terapia CAR-T cilta-cel, frente a terapia estándar en un ensayo clínico fase III aumenta la supervivencia global (SG) de los pacientes, no solo la supervivencia libre de progresión (SLP), que es lo que se había comunicado previamente.
“Hay un estudio en vida real de 2022 que demuestra que la terapia con CAR-T cilta-cel tiene unas tasas de respuesta global y respuesta completa muy similares a lo mostrado en ensayos”
También me parece importante remarcar los resultados en vida real de cilta-cel en vida real en EE. UU. Hay un estudio que ha recopilado los datos durante todo 2022, en 16 centros americanos donde se demuestra que la terapia con CAR-T cilta-cel tiene unas tasas de respuesta global y respuesta completa muy similares a lo mostrado en ensayos clínicos, y esto se correlaciona con una duración de la respuesta del 73% a 12 meses.
Esto es muy similar a lo comunicado en un ensayo pivotal, y lo que nos hace concluir es que, en vida real, las estrategias con CAR-T en mieloma múltiple están ofreciendo los mismos resultados que cuando se usaban estas estrategias en ensayos clínico; con otras estrategias terapéuticas previas no siempre teníamos esa correlación lineal en la vida real frente a pacientes de ensayos clínicos, que suelen ser más seleccionados. A día de hoy, da más evidencia científica de que, utilizando esta estrategia en vida real, vamos a tener unos resultados esperables, al menos similares, a lo comunicado en ensayos clínicos.
Aparte, se han presentado datos esperanzadores con otras estrategias de dianas terapéuticas: hay un CAR en desarrollo con una diana de GPRC5D con datos publicados en este congreso, de fase I-II, con un seguimiento mucho más corto, de cinco meses; pero los resultados reflejan más de un 96% de respuestas globales y un 42% de respuestas completas.
“Los datos dan más evidencia científica de que utilizando esta estrategia en vida real vamos a tener resultados similares a los ensayos clínicos”
También ha habido datos iniciales con CAR-T anti-BCMA, pero con desarrollo alogénico, no del propio paciente, como veníamos haciendo. Asimismo, hay resultados preliminares muy esperanzadores u otros productos con la misma diana anti-BCMA, pero con un diseño en la molécula del CAR-T algo diferente; aquí, tanto durvalcabtagén autoleucel como alitocel han comunicado resultados iniciales con tasas globales de respuesta por encima del 80% y 90%, y lo que necesitamos es que en próximos congresos se comuniquen datos de un seguimiento mayor para ver si esas altas tasas de respuesta global se correlacionan con una duración prolongada de la respuesta, como ha pasado en congresos anteriores con cilta-cel o ide-cel.
“Los resultados de Cartitude-4, que demuestran que la terapia CAR-T frente a terapia estándar en un ensayo clínico fase III aumenta la supervivencia global de los pacientes, no solo la supervivencia libre de progresión”
En concreto, con el estudio Cartitude-4 con cilta-cel, se ha mostrado una extensión de la supervivencia global en comparación con el tratamiento estándar desde la segunda línea. ¿Qué valoración hace de los resultados de este estudio presentados en la IMS?
Son unos resultados muy rompedores respecto a los anteriores porque se demuestra una mejora significativa en la SG. Los datos son con un seguimiento de 33,6 meses y, cabe destacar, que era una población de pacientes tratados en ensayos clínicos con un pronóstico algo peor que la población general porque eran refractarios a lenalidomida en la primera línea de tratamiento. Este es un perfil de pacientes con un riesgo algo mayor a los estándar, y, aunque se hayan comunicado diferencias significativas en SLP, en SG hay una tasa de respuesta de un 76,4% en ese seguimiento de 33 meses frente al 63% en la rama de tratamiento estándar. Esas diferencias significativas no se habían demostrado con otras terapias CAR-T en esta población de pacientes.
También ha habido una actualización de las diferencias en cuanto a la SLP, con ese seguimiento de 59,4% de pacientes que mantienen la remisión a los 33,5 meses frente al 25,7% de pacientes asignados a tratamiento estándar. Además, en cuanto a los resultados del Cartitude-4, comparan unos resultados con una población de pacientes similar que había sido tratada en Cartitude-1, o sea, en líneas posteriores de tratamiento. Esta es la estrategia de segunda línea y, si comparamos el mismo producto en que se habían tratado en tercera o cuarta línea en el ensayo clínico Cartitude-1, también hay diferencias significativas tanto en SG como en la SLP.
“Hay una tasa de respuesta de un 76,4% en ese seguimiento de 33 meses frente al 63% en la rama de tratamiento estándar”
En cuanto al perfil de seguridad, se ha observado que utilizando esta estrategia en líneas más precoces no aumenta la toxicidad: la tasa de síndrome de liberación de citoquinas, de neurotoxicidad o de citopenia es similar a lo comunicado en otros ensayos clínicos en líneas posteriores como el Cartitude-1.
En cuanto a las incidencias de segundas neoplasias, que puede ser otro factor a tener en cuenta que nos preocupa en el uso de la terapia celular, la incidencia es de un 13% en la rama del CAR frente a un 11,5% en la rama de tratamiento estándar. Por tanto, no hay diferencias en cuanto a la toxicidad de esa terapia celular frente a otras neoplasias.
En global, la mejora de los resultados tiene un impacto evidente en la duración de la respuesta y en la SG, y, secundariamente, se manifiesta también en la calidad de vida de los pacientes, donde también hay algún análisis en el estudio de perfiles y calidad de vida que reportan los pacientes con las CAR frente a tratamiento estándar y se han reportado diferencias significativas a favor de la terapia CAR en el seguimiento a largo plazo.
“Se ha observado que utilizando esta estrategia en líneas más precoces no aumenta la toxicidad”
¿Qué consideraciones han de tenerse en cuenta en el manejo de las CAR-T con la experiencia que se tiene hasta el momento?
A nivel de efectos adversos, el desarrollo de síndrome de liberación de citoquinas o de ICANS (síndrome de toxicidad neurológica asociado a la terapia con células inmunoefectoras) en el periodo después de la infusión es bajo y, sobre todo, en grados I y II. No hay grados III o IV que requieran ingresos en la unidad de cuidados intensivos o el manejo más intensivo de estos pacientes.
En cuanto a la incidencia de infecciones, es relativamente alta, pero no suelen ser graves, ya que no hay grado IV ni casos que requieran ingreso hospitalario ni en UCI. Sí que es frecuente tener infecciones grado I o II, pero, a nivel de calidad de vida de los pacientes, son infecciones virales. Quitando ese periodo postinfusión, que requiere una vigilancia estrecha unos 15-20 días después, el paciente requiere luego visitas de seguimiento para evaluar la respuesta, pero no un tratamiento continuo como otras estrategias.
“En cuanto al seguimiento a largo plazo, en esos pacientes que pueden estar libres de tratamiento frecuente en el hospital, esto repercute en una calidad de vida muy notable”
También, otros tipos de estrategias de inmunoterapia, como los biespecíficos, están dando una tasa de respuesta muy buena, incluso en algunos casos, similares, en pacientes con alta carga tumoral que no puedan esperar el tiempo de producción de un CAR. Pero, en cuanto al seguimiento a largo plazo, en esos pacientes que pueden estar libres de tratamiento frecuente en el hospital, esto repercute en una calidad de vida muy notable; en muchos casos ellos lo reportan como una situación clínica parecida a la que tenían antes de ser diagnosticados de mieloma múltiple. Por tanto, poder llevar a esos pacientes a esa situación después de haber pasado al menos por dos líneas de tratamiento es lo más esperanzador que podemos escuchar de un paciente.
¿Qué investigaciones con cilta-cel u otras CAR-T en mieloma múltiple destacaría de las que están en curso? ¿Hacia dónde cree que deberían orientarse las líneas de investigación respecto al tratamiento de esta patología con CAR-T?
Actualmente, hay dos proyectos multicéntricos internacionales con el objetivo de adelantar la terapia CAR-T anti-BCMA a la primera línea de tratamiento. En el estudio Cartitude-5, para una población de pacientes no candidatos a trasplante, que compara la estrategia del CAR-T como consolidación de una inducción frente al tratamiento estándar de no candidatos a trasplante, que sería la combinación de daratumumab, bortezomib, lenalidomida y dexametasona (Dara-VRd) continua y luego un mantenimiento. Para candidatos a trasplante, compara la inducción de Dara-VRd con consolidación con trasplante y cuatro ciclos más de DARAVRD, frente a seis ciclos de Dara-VRd y consolidación con cilta- cel. Sin embargo, estos estudios aún están en fases de reclutamiento y necesitarán entre 5 y 6 años de seguimiento para obtener datos definitivos.
“Hay dos proyectos multicéntricos internacionales con el objetivo de adelantar la terapia CAR-T anti-BCMA a la primera línea de tratamiento
Para ver si hay diferencias significativas primero en SLP, veremos si las hay en SG, ya que en esta estrategia de tratamiento de líneas más precoces esperamos que haya algún grupo de pacientes en que se pueda hablar de curación. Esta estrategia en líneas precoces lo que pretende es eso. De hecho, con la Dra. María Victoria Mateos, en el Grupo Español de Mieloma Múltiple, se está diseñando el poder elevar las terapias CAR-T, incluso en mieloma múltiple o en el mieloma quiescente, que son pacientes que a día de hoy no tienen criterio de tratamiento porque no tenían una estrategia terapéutica eficaz y duradera.
Si estas terapias muestran ser eficaces en la primera línea de tratamiento, quizá la terapia CAR pueda hacer que en pacientes que a día de hoy no podrían ser beneficiarios, con estas terapias sí lo sean y se pueda hablar de curación al tener una estrategia eficaz en primera línea.
Y aparte de adelantar las CAR a primera línea, también hay estrategias de consolidación después del CAR que puedan prolongar su eficacia, evitando mecanismos de resistencia de las células mielomatosas. O, como comentaba, el desarrollo de otras dianas terapéuticas cuando las dianas anti-BCMA estén agotadas o cuando el paciente tenga una pobre calidad de linfocitos para poder elaborar un CAR, como el desarrollo de CAR de donantes alogénicos que puedan permitir la remisión de la enfermedad en pacientes que no puedan tener un producto de calidad. Pero por el momento no tenemos datos tan sólidos en esto.
“Es importante intentar aumentar la inversión o los estudios para evaluar los mecanismos de resistencia a estas terapias”
En definitiva, ¿Cuáles diría que son los desafíos y los objetivos acerca del uso de CAR-T en mieloma múltiple?
Uno de los desafíos fundamentales es situar esta terapia en líneas más precoces, lo que va a suponer un reto terapéutico para los centros que infundimos estos productos, porque el volumen de pacientes que vamos a tener que atender va a suponer una ampliación de unidades de terapia CAR. Y probablemente el inicio de poder administrar esta terapia de manera ambulatoria o domiciliaria va a facilitar el acceso a estas terapias. Y, luego, poder realizar una secuenciación personalizada según las características de cada paciente, en los que la estrategia con biespecíficos pueda servir para disminuir la carga tumoral antes de la infusión del CAR.
En pacientes que hayan pasado por inmunoterapia previa, elegir cuál va a ser la diana terapéutica siguiente será también un reto. Y por otra parte, comentar con el paciente las estrategias terapéuticas que van a tener, por ejemplo, con los anticuerpos biespecíficos que requieren un tratamiento continuo, pero quizá más cerca de su hospital de origen, frente al desplazamiento a un centro infusor de CAR-T, que pueda ofrecerles un periodo de libertad de tratamiento pero que requiere un esfuerzo de transporte hasta el mismo durante un periodo. Por tanto, este reto lo tenemos que tener en cuenta todos los hematólogos, no solo de los centros infusores, sino también de los centros que tienen que derivar estos pacientes a esta estrategia.
Además, es importante intentar aumentar la inversión o los estudios para evaluar los mecanismos de resistencia a estas terapias, para poder aumentar la duración de la respuesta y el porcentaje de pacientes que puedan ir curándose.
