Nieves Sebastián Mongares
La llegada de terapias innovadoras ha supuesto un punto de inflexión en el abordaje del mieloma múltiple. Con los nuevos tratamientos y sus combinaciones, se va dando respuesta a algunos de los principales desafíos en esta patología oncohematológica como las recaídas. A este respecto, el Dr. Albert Oriol Rocafiguera, director de la Unidad de Ensayos Clínicos del Instituto Catalán de Oncología (ICO) en Badalona, explica los últimos resultados que se presentaron sobre cilta-cel durante la última edición del congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), y analiza el escenario actual de las CAR-T en estos pacientes así como las áreas con margen de mejora.
¿Cuáles son los principales datos que se presentaron sobre cilta-cel en mieloma múltiple en recaída y refractario en ASH 2024?
Los datos principales que se presentaron en ASH fueron datos de largo seguimiento del estudio en fase III aleatorizado [Cartitude-4] en el que se comparaba cilta-cel con el tratamiento estándar en pacientes en recaída y refractarios, incluyendo datos de supervivencia. Estos resultados de supervivencia apoyan que cilta-cel aporta mejora en cuanto a la prolongación de la supervivencia respecto a tratamientos estándar. Además, hubo una serie de datos complementarios, incluyendo los de enfermedad mínima residual, en los que se observaba una mayor profundidad y mejor calidad de la respuesta. Pero yo destacaría, sobre todo, el impacto de estas terapias en supervivencia.
«Además de en supervivencia, hubo una serie de datos complementarios incluyendo los de enfermedad mínima residual, en los que se observaba una mayor profundidad y mejor calidad de la respuesta»
¿Qué importancia tienen datos como los presentados en ASH en cuanto al objetivo de alcanzar la enfermedad mínima residual en estos pacientes?
La enfermedad mínima residual (EMR) no deja de ser un reflejo de la eficacia del tratamiento y su grado de profundidad, viendo cómo el tratamiento puede atacar en profundidad a la enfermedad para evitar que el paciente progrese y recaiga. O sea, cuando nos encontramos con enfermedad mínima residual baja o negativa quiere decir que el tratamiento ha producido un efecto muy profundo y que las posibilidades de recaída son menores. Entonces, esto es lo que quizá vale la pena destacar desde el punto de vista del paciente, lo que tiene relevancia es el impacto en supervivencia y las posibilidades de no recaer en los siguientes años.
“Cuando nos encontramos con enfermedad mínima residual baja o negativa quiere decir que el tratamiento ha producido un efecto muy profundo y que las posibilidades de recaída son menores”
¿Qué aportan los datos presentados respecto a lo que ya se conocía en cuanto al uso de esta CAR-T en mieloma múltiple?
Hay muchos CAR-T que se están probando en mieloma múltiple. De los dos que hay comercializados, los resultados son mejores con cilta-cel y eso, por el momento, está claro. Luego, están viniendo toda una serie de ensayos con nuevos CAR-T que quizá igualen y veremos si mejoran estos resultados. Pero respecto a los dos que están más avanzados en cuanto a su desarrollo, que han completados las fases III de ensayos y han conseguido la autorización, este es el que ha conseguido mejores resultados. Siempre es difícil comparar resultados de ensayos distintos, pero, en todo caso, podríamos decir que, en cuanto a profundidad y duración de la respuesta, así como en supervivencia global, los resultados favorecen a cilta-cel.
“Es difícil comparar resultados de ensayos distintos, pero, en todo caso, podríamos decir que, en cuanto a profundidad y duración de la respuesta, así como en supervivencia global, los resultados favorecen a cilta-cel”
Con los datos disponibles hasta el momento, ¿Cómo definiría el impacto del uso de CAR-T frente a otros tratamientos disponibles en mieloma múltiple?
La sensación que tenemos es que gracias a las CAR-T hemos optimizado mucho el tratamiento de primera línea en mieloma múltiple y que esto hace que eventualmente menos pacientes recaigan. Además, en caso de que recaigan, lo hacen más tarde. Pero, aun así, esto nos permite seleccionar a una serie de pacientes que, si no responden bien a las terapias estándar, que ya están muy optimizadas, tienen opciones de tener una respuesta duradera y profunda con un tratamiento totalmente diferente. Entonces, encajan muy bien en esta situación.
No va a ser difícil que, con los tratamientos optimizados que tenemos en primera línea tengamos resultados buenos en un paciente que recae pronto, simplemente haciendo una combinación de fármacos un poco distinta. Tenemos que dirigirnos hacia un tipo de terapia con un abordaje distinto, lo que básicamente pasa actualmente por los anticuerpos biespecíficos y CAR-T.
“Tenemos que dirigirnos hacia un tipo de terapia con un abordaje distinto, lo que básicamente pasa actualmente por los anticuerpos biespecíficos y CAR-T”
¿Qué investigaciones hay en curso respecto al uso de terapias CAR-T como cilta-cel en mieloma múltiple? ¿Se está planteando su uso en líneas anteriores de tratamiento o se están explorando combinaciones u otras opciones en su uso?
Hay varios ensayos en marcha. En fase III, se está evaluando su uso como consolidación de una primera línea. También hay diversos resultados que con su tratamiento en primera línea no han obtenido una respuesta óptima, entonces se está intentando intensificarla con CAR-T. Por otra parte, hay un ensayo randomizado comparando CAR-T con un trasplante autólogo y creo que esta es un área importante de investigación. Asimismo, hay ensayos que emplean CAR-T en lugar de un tratamiento de mantenimiento estándar y este es, quizá, uno de los caminos a seguir, en el sentido de que puedes anticipar qué pacientes van a hacer una recaída temprana y entonces el CAR-T no tengamos que emplearlo para tratar la recaída, sino para anticiparnos a esta. Esta creo que es una de las nuevas fronteras del CAR-T.
Por otro lado, los CAR-T se basan una tecnología biológica que todavía está en desarrollo. Con esto quiero decir que no hemos de descartar encontrar CAR-T que sean mejores que los que tenemos actualmente, y creo que este es un aspecto que también hay que explorar.
¿Qué aprendizajes destacaría que se han realizado en los últimos años respecto al manejo de pacientes con mieloma múltiple en el uso de CAR-T?
Ya tenemos el manejo de los CAR-T lo suficientemente optimizado para entender en qué pacientes va a ir bien, cuáles pueden dar problemas y los que no. También, sobre todo, en el manejo de las complicaciones. En este sentido, la parte que tenemos quizá más optimizada es la profilaxis de las infecciones, como evitar el síndrome de liberación de citoquinas (CRS, por sus siglas en inglés), reducir la masa tumoral evitando estos posibles síndromes de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad…
“Tenemos el manejo de los CAR-T lo suficientemente optimizado para entender en qué pacientes va a ir bien, cuáles pueden dar problemas y los que no”
Son cosas que se están experimentando y ya hay bastantes publicaciones de recomendaciones de expertos explicando un poco cómo manejar mejor este tipo de terapias.
Con todo lo anterior, ¿Cuáles cree que son los principales desafíos pendientes en el uso de estas terapias celulares?
El CAR-T cuenta con una desventaja difícil de superar respecto a otras terapias, que es el tema logístico. Este requiere de una extracción de linfocitos del paciente y un desarrollo ex vivo de estas células, un tipo de manipulación que muchas veces es compleja, ya que enviamos células a otro sitio para que se haga este proceso y por lo tanto pasa un tiempo hasta que esas células se vuelven a reinfundir, por lo que los requerimientos logísticos son altos. No es una cosa que puedas hacer en cualquier hospital.
Posiblemente, las CAR-T son una terapia que puede beneficiar a muchos pacientes, pero trabajar con este volumen de pacientes con esta capacidad de fabricar… está quizá entre los aspectos más difíciles de gestionar. Va a suponer, sin duda, una carga para el sistema sanitario poder aplicar estas terapias. Esta carga viene compensada por otro hecho, el de que los pacientes después quedan libres de tratamiento, sólo haciendo controles, y por tanto aquí se reduce un poco la carga respecto a las terapias que son continuas y donde el paciente está recibiendo tratamiento una vez al mes más o menos.
Estos pacientes también requieren atención y esto consume tiempo, pero el consumo de recursos es globalmente más alto con las CAR-T, por lo menos en cuanto a las fases iniciales de ingreso, con la terapia de linfo depleción o la aféresis… son todo factores que hacen que la terapia sea más complicada que administrar un tratamiento endovenoso.
“Todavía hay medios para intentar mejorar los CAR-T que tenemos, teniendo en cuenta que ya son terapias que funcionan muy bien”
Por otra parte, a mí me gusta mucho pensar en las CAR-T como una terapia en desarrollo. Cuando uno descubre un nuevo fármaco que funciona en un determinado ámbito, muchas veces se observa una eficacia y hay que esperar que llegue un fármaco diferente que sea mejor. Con estas terapias vemos cuando funcionan, cuando no funcionan y es relativamente fácil saber dónde están los puntos débiles de un cierto CAR-T en su persistencia, en su eficacia o en su penetración en los tejidos… O sea, que todavía hay medios para intentar mejorar los CAR-T que tenemos, teniendo en cuenta que son terapias que funcionan muy bien.
Por lo tanto, no son terapias a las que les podamos pedir mucho más. Pero sí que realmente podemos hacer que produzcan menos neurotoxicidad o podemos hacer que la afinidad con las células tumorales, con esas células tumorales que mutan y dejan de expresar el receptor, sea mejor.
O sea, tenemos un margen de mejora todavía muy importante con una terapia que ya funciona muy bien.
