Redacción
La terapia con células CAR-T continúa consolidándose como una de las principales herramientas de la medicina personalizada para tratar cánceres hematológicos, especialmente la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) y los linfomas B. A pesar de los avances alcanzados en los últimos años, todavía persisten importantes retos clínicos: el riesgo de recaída y el elevado coste de estas terapias celulares, que limitan su disponibilidad en el sistema sanitario.
En este contexto, dos investigaciones lideradas por instituciones españolas han presentado avances significativos. Por un lado, han diseñado un señuelo molecular capaz de impedir que las células tumorales desactiven las CAR-T en LLA-B, aumentando su eficacia. Por otro, se ha logrado abaratar de forma notable la producción de células CAR-T mediante el uso de vectores no virales, lo que permitiría extender el acceso a estos tratamientos en el ámbito hospitalario.
La leucemia linfoblástica B y el desafío de las recaídas tras el tratamiento CAR-T
La leucemia linfoblástica aguda de células B es el tipo de leucemia más frecuente en la infancia, representando aproximadamente el 35 % de los tumores pediátricos, aunque puede aparecer en adultos. La introducción de la terapia CAR-T ha supuesto una revolución en su tratamiento, al reprogramar linfocitos T del paciente para que ataquen específicamente a las células malignas. Sin embargo, más del 50 % de los pacientes tratados con CAR-T sufren recaídas, quedando expuestos a un pronóstico complicado debido a la falta de opciones terapéuticas.
Un señuelo molecular evita que las células tumorales desactiven las CAR-T en leucemia linfoblástica aguda de células B
Una de las principales incógnitas ha sido entender por qué las células CAR-T dejan de funcionar a pesar de encontrarse próximas a las células tumorales. Una investigación publicada en la revista científica Blood, liderada por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la Unidad Mixta de Inmunoterapia del Cáncer del Hospital Universitario 12 de Octubre-Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha conseguido arrojar luz sobre este fenómeno.
TIM-3 y galectina-9, el mecanismo que «apaga» las CAR-T
El estudio revela que las células de LLA-B en recaída expresan altos niveles de galectina-9, una proteína que actúa como ligando en el sistema de puntos de control inmunitarios. Por su parte, las células CAR-T presentan elevados niveles de TIM-3, un receptor cuya activación desactiva la respuesta inmunitaria.
Esta interacción entre galectina-9 y TIM-3 se convierte en un mecanismo que permite al tumor «apagar» las células CAR-T, neutralizando su acción y facilitando la progresión del cáncer. Se trata de un fenómeno similar al de otros tumores que aprovechan los puntos de control inmunitarios para escapar de la respuesta inmunológica.
Un señuelo molecular que bloquea la desactivación de las CAR-T
Con el fin de contrarrestar este mecanismo de evasión, el equipo investigador ha desarrollado un señuelo molecular basado en TIM-3, que bloquea la interacción con galectina-9. Al impedir que el receptor de las CAR-T se active, se logra mantener la funcionalidad de estas células inmunitarias, potenciando su capacidad para atacar las células tumorales.
Los ensayos preclínicos en modelos animales, utilizando ratones humanizados con células LLA-B, han mostrado que las CAR-T equipadas con el señuelo de TIM-3 son más efectivas y persisten durante más tiempo en el organismo, reduciendo el riesgo de recaída. Este enfoque se perfila como un paso adelante en la optimización de las terapias CAR-T, especialmente en tumores hematológicos refractarios.
Además, los investigadores apuntan a que esta estrategia podría allanar el camino para el desarrollo de células CAR-T acorazadas, diseñadas para resistir otros mecanismos de escape tumoral, y extender su aplicación a tumores sólidos, donde las CAR-T actuales encuentran mayores limitaciones.
Vectores no virales
En paralelo a la mejora en la eficacia terapéutica, otro reto crucial es abaratar el coste de producción de las terapia CAR-T, actualmente muy elevado debido al empleo de vectores virales para introducir el receptor CAR en los linfocitos T del paciente.
La aplicación de vectores no virales abarata hasta diez veces el coste de producción de las células CAR-T en linfomas B
Un equipo liderado por la Clínica Universidad de Navarra (CUN) y el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (Ciemat) ha desarrollado una nueva generación de terapia CAR-T empleando vectores no virales, lo que podría reducir los costes de producción entre una quinta y una décima parte respecto a los métodos tradicionales.
La tecnología se basa en el sistema de transposones sleeping beauty (Bella Durmiente), una herramienta de edición genética que permite integrar de forma estable el gen CAR en el ADN de los linfocitos T, sin recurrir a virus como vectores. Para ello, los linfocitos T extraídos del paciente se someten a un proceso de electropermeabilización, facilitando la entrada del complejo terapéutico.
Un ensayo clínico aprobado por la Aemps en linfoma B
Esta plataforma no viral, además de reducir costes, también mejora la seguridad de la terapia al evitar los riesgos asociados a la integración viral, y simplifica la producción en centros hospitalarios. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) ha autorizado el desarrollo de un ensayo clínico pionero para evaluar la seguridad y eficacia de estas células CAR-T en pacientes con linfomas de tipo B.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha autorizado el desarrollo de un ensayo clínico pionero para evaluar la seguridad y eficacia de estas células en pacientes con linfomas de tipo B
El estudio cuenta con el respaldo de múltiples instituciones, incluyendo el Cima Universidad de Navarra, el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL). Además, se enmarca en los proyectos de Investigación Clínica Independiente del Instituto de Salud Carlos III, promoviendo la colaboración nacional en terapias avanzadas.
Los avances de estos dos proyectos consolidan a España como referente internacional en el desarrollo de terapias CAR-T, apostando tanto por innovaciones que mejoren la eficacia clínica como por modelos de producción sostenibles y accesibles. La combinación de nuevas estrategias moleculares para esquivar los mecanismos de resistencia del tumor y tecnologías de edición genética más económicas sientan las bases de una nueva generación de CAR-T, más eficaces, seguras y accesibles para los pacientes.
A medio plazo, estos avances podrían permitir la expansión del uso de las CAR-T no solo en leucemias y linfomas refractarios, sino también en el tratamiento de tumores sólidos, un campo todavía en desarrollo, pero que se vislumbra como el siguiente gran desafío en inmunoterapia oncológica.
