Nieves Sebastián Mongares
El cáncer colorrectal es el que registra más incidencia sin diferenciar por sexos y el segundo en términos de mortalidad. Por ello, avanzar en soluciones que ayuden a mejorar las cifras y mejoren el pronóstico es crucial para los pacientes. Dentro del Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), el grupo de Cáncer Colorrectal dirigido por la Dra. Elena Élez cuenta con diversos estudios en curso, analizando desde las posibles causas que interfieren en el desarrollo de este tumor, hasta mutaciones lo más específicas posibles a las que dirigir estos tratamientos para avanzar en el manejo de estas neoplasias.
¿Cuáles son las principales líneas de investigación en curso actualmente en el grupo de Cáncer Colorrectal del VHIO?
Trabajamos en todos los aspectos del cáncer colorrectal, muy focalizados en el desarrollo de nuevas terapias, particularmente cuando la enfermedad está en estadio IV o enfermedad avanzada. Tratamos de entender la biología de estos tumores, si hay genes o proteínas que pueden hacer que sean más resistentes al tratamiento o que puedan responder mejor, para lo que tenemos ensayos clínicos en marcha. Esto lo solemos vincular a otros proyectos como el papel del microbioma en el desarrollo de esta enfermedad y otras estrategias terapéuticas.
Teniendo en cuenta las investigaciones de cáncer colorrectal con mutación BRAF del grupo, ¿qué importancia tiene identificar esta mutación y qué impacto tiene en el manejo y pronóstico de la enfermedad?
La mutación BRAF está en torno al 8-12% de pacientes con cáncer colorrectal y el motivo por el que es importante trabajar en ella es que, aquellos pacientes cuyo tumor tiene esta mutación, son de particular mal pronóstico. Esto significa que los solemos diagnosticar con enfermedad más avanzada, hay más resistencia a los tratamientos y tienen más carga de enfermedad. Entonces, lo que hemos estado trabajando es identificar otros biomarcadores que acompañan a esta mutación y terapia dirigida; también, ver qué potenciales combinaciones de medicamentos pueden aportar una mejora para estos pacientes y cuál es el momento idóneo para administrarlas. Esto lo hemos hecho con proyectos de investigación en nuestro centro y también en ensayos clínicos.
«La mutación BRAF está en torno al 8-12% de pacientes con cáncer colorrectal y el motivo por el que es importante trabajar en ella es que son pacientes de mal pronóstico»
¿Cómo influye el microbioma en el metabolismo, la eficacia y la toxicidad de los fármacos?
Esto empezó por un proyecto internacional, que depende del Cancer Research UK y en el que participan grupos de investigación de todo el mundo. En cuanto a la parte clínica, nosotros participamos en un área de trabajo junto al Dana-Farber. Entonces, lo que se pretende con este proyecto, que se llama Optimistic, es intentar entender el papel del microbioma con todos los aspectos relacionados con el cáncer colorrectal: desde que sea un posible potencial factor de riesgo, entender la composición del microbioma en un tumor o tejido sano o desarrollar modelos funcionales (a partir de ratón) para testar diferentes terapias.
En nuestro caso, nos interesa mucho ver qué papel tiene el microbioma en el desarrollo de cáncer colorrectal en personas jóvenes, menores de 50 años, porque hemos visto que ha aumentado mucho la incidencia. Se ha visto mucho en Estados Unidos, pero parece que aquí observamos la misma tendencia. Pensamos que los factores de exposición, el exposoma, puede tener un papel en la regulación del microbioma y favorecer que se desarrolle el tumor en etapas más tempranas.
«Nos interesa mucho ver qué papel tiene el microbioma en el desarrollo de cáncer colorrectal en personas jóvenes, menores de 50 años, donde ha aumentado mucho la incidencia de este tumor»
Dentro de estas investigaciones sobre el microbioma, ¿han detectado algún factor que sobresalga en el desarrollo del cáncer colorrectal?
Sí, hemos trabajado también en una publicación y se ha vinculado que hay algunos microorganismos como Fusobacterium nucleatum, que se asocia al desarrollo de determinados tipos de tumor con un perfil que denominamos inflamado. Esto quiere decir que son tumores con un índice de mutaciones más alto y potencialmente podrían responder mejor a la inmunoterapia. Sin embargo, a día de hoy estamos trabajando en ello y todavía no estamos en la posición de saber si, en caso de identificar un determinado gen, hay que tratarlo de una manera determinada para que responda más. Sabemos que es una bacteria diana que se tiene que estudiar; lo que queda por saber es de qué manera se tiene que modular.
«Hay algunos microorganismos como Fusobacterium nucleatum, que se asocia al desarrollo de determinados tipos de tumor con un perfil que denominamos inflamado»
Hay muchos trabajos con antibióticos, prebióticos, probióticos… pero todavía nada que permita implementarlo en el día a día. Ahora recogemos muestras de los pacientes e intentamos correlacionarlas a través de cuestionarios que tienen que ver con exposición y factores de riesgo y ver en el futuro, cuando se analice, de qué manera encaja.
¿Cómo avanza la investigación en la búsqueda de nuevos biomarcadores en cáncer de colon a nivel predictivo?
Es algo que ha cambiado muchísimo el cáncer colorrectal en los últimos cinco años. Hasta hace relativamente poco tiempo, teníamos biomarcadores predictores negativos, es decir, sabíamos que mutaciones como KRAS, NRAS o BRAF son factor de resistencia a un tipo de anticuerpos que usamos en cáncer colorrectal metastásico, que son los anti-EGFR. Esto ha cambiado.
La mutación BRAF es un factor predictor positivo en inhibidores de BRAF, también el KRAS en un subtipo muy concreto, que tenemos tratamientos específicos para esta alteración molecular. Y lo que ha supuesto un cambio muy importante ha sido la inmunoterapia. Sabemos que hay tumores, el 5% de casos de cáncer colorrectal metastásico, que tienen una alteración, la inestabilidad de microsatélites; esto quiere decir que son tumores con muchas mutaciones, lo que hace que nuestro sistema inmune pueda reconocer al tumor. Es decir, que hemos pasado un desierto absoluto hace diez años a tener múltiples biomarcadores en primera, segunda y tercera línea de tratamiento, lo que es un cambio fundamental en el tratamiento de pacientes, con BRAF mutado o RAS.
«Hemos pasado un desierto absoluto hace diez años a tener múltiples biomarcadores en primera, segunda, tercera línea de tratamiento, lo que es un cambio fundamental»
¿Qué impacto están viendo que tiene bloquear el factor de crecimiento del endotelio vascular de cara a frenar el crecimiento de tumores?
Estos son medicamentos antiangiogénicos. En cáncer de colon tenemos dos mecanismos de supervivencia importantes: la proliferación, donde está implicado BRAF, KRAS, y para lo que tenemos los antiproliferativos como los anticuerpos monoclonales anti-EGFR. Luego, por otro lado, está la angiogénesis, la capacidad que tiene el tumor para formar vasos sanguíneos, muy importante en cáncer colorrectal.
Tenemos tres medicamentos aprobados que bloquean la angiogénesis del tumor, pero no tenemos la capacidad de identificar qué pacientes son los que mejor pueden responder. Y estamos trabajando en encontrar biomarcadores de respuesta a fármacos antiangiogénicos, de manera que podamos entender mejor a qué pacientes se les debe iniciar cuanto antes, mantenerlo durante más tiempo… Y eso lo hacemos sobre todo basándonos en resultados de biopsia líquida.
¿En qué consisten las tecnologías ‘tumor on a chip’ y qué aplicaciones tienen en cáncer colorrectal?
Esto es un proyecto en el que estamos colaborando con el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), en el que sabemos que en cáncer colorrectal, el estroma del tumor, el tejido que está rodeando, el tipo de células que lo están infiltrando, y esto tiene su papel para entender por qué los tumores no responden a inmunoterapia. Sabemos que el 5% de los casos pueden responder, pero ¿qué pasa con el 95% restante? Pensamos que el microambiente tumoral es particularmente importante. Lo que hacemos en este proyecto es reproducir el microambiente del tumor a partir de una matriz de hidrogel.
Entonces, extraemos una muestra de sangre del paciente, esto se analiza en un centro de investigación en Portugal, donde Lorena Diéguez es la investigadora principal. Ella consigue aislar los tumores circulantes y, una vez están aislados, en el IBEC con Elena Martínez como investigadora principal, se genera este microambiente tumoral a partir de células tumorales de ese tumor circulante.
La cuestión es testar ahí diferentes medicamentos y ver de qué manera se relacionan con el microambiente tumoral. Es una manera artificial de estudiar el microambiente tumoral sin hacerlo con una biopsia, porque se hace a partir de células del propio paciente. Es un proyecto en el que estamos avanzando muy bien, aunque todavía no tenemos resultados.
Teniendo en cuenta la importancia de la cirugía en el abordaje de estos tumores, ¿hay alguna línea de investigación abierta en el VHIO que incluya el tratamiento quirúrgico?
A día de hoy, en cáncer colorrectal, cuando hablamos de tratamientos curativos, va a implicar en el 99% de los casos algún tipo de cirugía. En lo que estamos implicados los oncólogos es en dos aspectos: antes de la cirugía, tratar de entender si aplicar a los pacientes un tratamiento previo, en este caso con inmunoterapia, en pacientes con inestabilidad a microsatélites; cuando la enfermedad es limitada, él porcentaje es un poco mayor, en torno al 20%, uno de cada cinco. Aqui, los tratamientos con inmunoterapia ayudan a que el tumor operado pueda tener un menor porcentaje de recaída en el futuro, disminuyendo el riesgo.
«Tenemos ensayos clínicos que exploran si dar un tratamiento previo a la cirugía de un tumor localizado puede impactar en el pronóstico futuro»
Ahora estudiamos el tumor. Si no hay enfermedad diseminada se puede operar, y después, usando factores clásicos anatomopatológicos (el tamaño del tumor, lo que infiltra a la pared, el grado de diferenciación…) decidimos si hay que dar quimioterapia o no. Lo que hemos visto que es fundamental, y que todavía no hay una aprobación para ello por guías pero probablemente se incluya en el futuro, es que aquellos pacientes que tienen ADN tumoral circulante tras la cirugía, tienen un porcentaje de recaída muy alto. Es posible que, al administrar un tratamiento previo a la cirugía, podamos bajar este ADN tumoral circulante, de modo que disminuyamos el riesgo de recaída. Al final tiene que ser el objetivo principal. Tenemos ensayos clínicos que exploran si dar un tratamiento previo a la cirugía de un tumor localizado puede impactar en el pronóstico futuro.
Y hacemos lo mismo cuando se ha operado al paciente. Si le hemos operado y detectamos que hay ADN tumoral circulante, lo que hacemos es secuenciarlo y administrar una terapia dirigida. Esto lo hacemos en el contexto de un proyecto europeo llamado Sagitarius, donde participan otros centros en España y que pretende ver si la terapia dirigida en este contexto puede disminuir el riesgo de recaída de la enfermedad, es decir, que son tratamientos perioperatorios que acompañan a la cirugía.
Hay una gran pregunta por contestar en pacientes con inestabilidad a microsatéltes: si en algún momento se podrá obviar la cirugía. En cáncer de recto hay una publicación que ve que se puede ahorrar la cirugía; en el recto, que son los últimos 15 cm, son cirugías amputativas más importantes. Pero en cáncer colorrectal se está trabajando en eso, ver si se puede obviar la cirugía, aunque sería algo en lo que pensar a muy futuro.
«Hay una gran pregunta por contestar en pacientes con inestabilidad a microsatéltes: si en algún momento se podrá obviar la cirugía»
Con todo ello, ¿cómo definiría el objetivo que persigue su grupo en el VHIO?Buscamos entender por qué está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años. Tiene mucho vínculo con el microbioma, factores de exposición, y en un día como hoy, Día Mundial del Cáncer de Colon, es importante destacar la importancia del diagnóstico precoz. Cuanto antes se diagnostique, mejor, porque dependemos de la cirugía como estrategia curativa, y lo más importante y lo que seguro salva más vidas es poder prevenir.
En definitiva, ¿cuáles diría que son los principales retos en el abordaje del cáncer colorrectal en la actualidad?
Actuar cuanto antes, mejor. También, la prevención y seguir desarrollando terapias dirigidas. Asimismo, intentar encontrar estrategias adicionales para que los pacientes respondan a la inmunoterapia puede ser diferencial, entendiendo cada día mejor la biología de ese tipo de tumores, que es con lo que hemos conseguido desarrollar tratamientos innovadores y mejorar el pronóstico de los pacientes.
