Redacción
Un equipo multidisciplinar de investigación ha encontrado un nuevo posible rol para denosumab, un fármaco ya aprobado para el tratamiento de la osteoporosis y la prevención de eventos óseos en pacientes con metástasis. Según los primeros resultados del ensayo clínico D-Biomark, denosumab no reduce la proliferación de las células tumorales en cáncer de mama, pero sí mejora significativamente la infiltración inmunitaria en el tumor, especialmente en el subtipo luminal B. Este hallazgo podría tener implicaciones relevantes en el diseño de estrategias terapéuticas combinadas con inmunoterapia, en un tipo de tumor habitualmente poco inmunorreactivo.
El estudio se ha llevado a cabo por las doctoras Eva González-Suárez (CNIO e Idibell), Andrea Vethencourt y Catalina Falo (ICO–Idibell), y es fruto de una larga trayectoria de investigación traslacional sobre la vía RANK y su papel en la oncogénesis mamaria. Sus resultados, publicados recientemente en la revista Breast Cancer Research, abren una nueva línea de investigación clínica en tumores HER2 negativos, que hasta ahora han mostrado una limitada respuesta a la inmunoterapia convencional.
El contexto molecular: la vía RANK y su conexión con el cáncer de mama
La vía RANK/RANKL se describió inicialmente en el contexto del metabolismo óseo. RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B) es una proteína clave en la diferenciación y activación de los osteoclastos, y su inhibición mediante denosumab ha sido durante años una estrategia eficaz en el tratamiento de la osteoporosis y las metástasis óseas.
Esta vía también tiene un papel en el tejido mamario. Está involucrada en la proliferación celular, especialmente bajo el control de la progesterona. Si la vía RANK se activa de forma descontrolada, aumenta el riesgo de cáncer de mama. Esto ocurre porque promueve la expansión de células progenitoras y permite que el tumor evada al sistema inmune. Investigaciones previas del mismo grupo han mostrado que bloquear la vía RANK puede frenar el inicio y la progresión del cáncer de mama. Además, también ayuda a modificar el entorno del tumor, favoreciendo la respuesta inmunitaria.
La inhibición de RANK puede frenar la iniciación y progresión del cáncer de mama, y modular el entorno inmunológico del tumor
El ensayo D-Biomark se ha concebido como un estudio exploratorio tipo window-of-opportunity, en el que 60 pacientes con cáncer de mama HER2 negativo en estadios iniciales recibieron una o dos dosis de denosumab antes del tratamiento quirúrgico programado. Este diseño permitió analizar directamente el efecto del fármaco sobre el tejido tumoral sin la interferencia de tratamientos sistémicos previos.
Los investigadores observaron que, aunque no se produjo una disminución significativa de la proliferación celular (valorada mediante Ki-67), sí se detectó un incremento marcado en la densidad de células inmunitarias infiltrantes (TILs), en particular linfocitos T CD8+, en el estroma tumoral. Este efecto fue más evidente en los tumores luminales tipo B, conocidos por su mayor agresividad biológica y menor respuesta a inmunoterapia en comparación con otros subtipos.
En los últimos años, la inmunoterapia ha transformado el tratamiento de ciertos tumores sólidos, como el melanoma o el cáncer de pulmón. Sin embargo, su eficacia en cáncer de mama ha sido más limitada, especialmente en los subtipos luminales, que se caracterizan por un microambiente tumoral escaso en células inmunitarias activas.
Denosumab podría actuar como un modulador del microambiente tumoral, facilitando la entrada y activación de células inmunes dentro del tumor
Los resultados del D-Biomark aportan una hipótesis atractiva. Denosumab podría actuar como un modulador del microambiente tumoral, facilitando la entrada y activación de células inmunes dentro del tumor. Esto podría aumentar la eficacia de terapias inmunológicas en pacientes previamente no respondedores. Aunque estos efectos deben validarse en ensayos más amplios y en combinación con otros agentes, los hallazgos sugieren una dirección prometedora.
Además, el uso de un fármaco con un perfil de seguridad bien establecido y aprobado por agencias reguladoras podría acelerar la traslación clínica de estos resultados.
Investigación colaborativa y nuevos horizontes
Más allá de los datos, este estudio representa un modelo ejemplar de colaboración entre ciencia básica, oncología clínica y participación activa de pacientes. El trabajo conjunto entre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Institut Català d’Oncologia (ICO) y el Idibell ha sido clave para trasladar a la clínica hipótesis procedentes del laboratorio.
A raíz de estos resultados, los investigadores han anunciado nuevos análisis moleculares para entender los mecanismos inmunológicos implicados y se están planificando estudios clínicos que combinen denosumab con inhibidores de puntos de control inmunitario, con el objetivo de mejorar los resultados terapéuticos en pacientes con cáncer de mama luminal B.
