Gema Maldonado Cantero (Oviedo)
Ante un auditorio abarrotado de compañeros, el Dr. Miguel Ángel Perales contaba que una de las mejores cosas de su amplia carrera había sido, y sigue siendo, ser mentor de muchos otros médicos e investigadores que han cruzado el charco para trabajar en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (Estados Unidos). Allí, el Dr. Perales dirige el Servicio de Trasplante de Médula Ósea en adultos, donde ha recibido en los últimos 10 años a otros hematólogos españoles con los que ha liderado investigaciones para mejorar la atención de los pacientes que requieren un trasplante de progenitores hematopoyéticos o una terapia CAR-T.
Esta colaboración ha generado más de medio centenar de publicaciones. «Muchos de esos papers son ideas de los colegas hematólogos españoles; han traído las ideas y nosotros teníamos los recursos para hacer el trabajo», señaló durante su conferencia, una de las principales del Congreso Nacional de Hematología, Hemoterapia, Trombosis y Hemostasia, que celebra la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) en el Palacio de Congresos de Oviedo hasta este sábado.
Empezó haciendo investigación en diabetes, pero en una estancia descubrió todo lo relacionado con la inmunología y los trasplantes de médula ósea, «y ya no quise cambiar», contó. Al trasplante alógenico le siguió la llegada de las primeras CAR-T, un área en el que no dudó en entrar, «uno puede quedarse en lo que hace o intentar otras cosas». En los últimos años ha estudiado en los pacientes la toxicidad y la eficacia de los tratamientos CAR-T y ha trabajado en el estudio de modelos pronósticos y en entender la propia biología y el impacto de los tratamientos en los pacientes.
«Cuando empecé veía pacientes que necesitaban un trasplante, pero no había opción. Con los donantes haploidénticos y la ciclofosfamida postrasplante, ahora todo paciente va a tener un donante»
Admite en conversación con iSanidad que los trasplantes de médula y la terapia CAR-T «siguen siendo una pasión» que impulsa su trabajo cada día, porque «son tratamientos curativos», aunque haya pacientes que no sobrevivan. Ahora, su mayor reto es «ver cómo mejorar la tasa de curación y bajar la tasa de recaídas», el gran talón de Aquiles de algunos cánceres hematológicos.
Desde su larga experiencia en trasplantes hematopoyéticos, ¿qué cambios diría que han marcado un antes y un después en este tratamiento?
En los últimos 20 años he visto dos cambios muy importantes. Cuando empecé veía pacientes que necesitaban un trasplante, pero no había opción porque era necesario un donante familiar o donante no emparentado que tuviera un match muy bueno, lo que llamamos un ocho de ocho. Ahora, con la introducción de donantes haploidénticos o lo que llamamos mixmatch, y con la administración de la ciclofosfamida postrasplante, todo paciente va a tener un donante. Es un cambio radical.
La segunda diferencia es la mejora de la supervivencia global. Cada cuatro o cinco años vemos un nivel más alto de supervivencia porque tenemos mejores tratamientos para prevenir la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda y crónica y las complicaciones infecciosas, que son causas de mortalidad por trasplante. Ya no veo en mi consulta los pacientes que tenía antes muy debilitados y con muy baja calidad de vida por la EICH.
«Ya no veo en mi consulta los pacientes que tenía antes muy debilitados y con muy baja calidad de vida por la enfermedad del injerto contra el huésped»
En su línea de investigación, usted ha trabajado en estrategias para mejorar la recuperación inmune tras el trasplante. ¿Cuáles son los enfoques más prometedores hoy para acelerar esa reconstitución?
Lo más importante para acelerarla es entender lo que está pasando con el paciente. Por eso hay que hacer investigaciones en ellos y aprender de ellos. Hemos hecho un ensayo de fase III en Estados Unidos comparando el uso de ciclofosfamida postrasplante con el tratamiento estándar para prevenir EICH y el resultado es positivo, estableciendo el ciclo-post como nuevo tratamiento estándar.
Pero fue todavía más importante que este ensayo resultó una oportunidad para estudiar la biología de la reconstitución inmune de los pacientes a un nivel de detalle que nunca se había hecho en un estudio multicéntrico, combinándolo con el estudio del impacto del tratamiento de la EICH sobre la microbiota. Ningún estudio había combinado ambos.
Tardamos casi cinco años en convencer al grupo de trasplante para hacerlo porque cuesta mucho dinero. Pero les explicábamos que, si no lo hacíamos, no lo iba a hacer nadie. Ya están a punto de publicarse los primeros papers y mucha gente que era muy escéptica ahora está muy interesada. Cuando uno tiene una idea de investigación, no hay que dejarla.
«Hay que hacer investigaciones en los pacientes y aprender de ellos. Cuando uno tiene una idea de investigación, no hay que dejarla»
¿Cuáles cree usted que serán los principales avances en trasplantes hematopoyéticos para los próximos 5-10 años?
En infecciones y en EICH hemos avanzado mucho, pero el mayor reto que tenemos hoy en día es la recaída, la primera razón de fallo del trasplante y de las CAR-T. Tenemos que entender la biología de la enfermedad, cómo podemos bajar la tasa de recaída pos-trasplante y mejorar los resultados. En noviembre nos reunimos en Madrid en un congreso conjunto de la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular y la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea con la recaída como tema central.
¿Cómo convive el trasplante hematopoyético con la terapia CAR-T? ¿puede tener el trasplante un papel después de una terapia CAR-T fallida?
Eso depende de la enfermedad y de las indicaciones. Para un paciente con leucemia mieloide aguda el trasplante es el tratamiento, el CAR-T está en investigación. Si miramos el linfoma de células grandes difusas, hay que poner CAR-T al paciente que ha recaído en los 12 meses siguientes al tratamiento o que no tiene opción de trasplante autólogo. Además, hay dos estudios de fase III positivos que mostraron que el CAR-T es mejor que el tratamiento con trasplante autólogo.
«El mayor reto que tenemos hoy en día es la recaída, la primera razón de fallo del trasplante y de las CAR-T»
¿Qué hacemos con el paciente que recae después del CAR-T? No me planteo la idea de hacer un trasplante autólogo porque ese paciente ha mostrado que la enfermedad está refractaria y resistente a la quimioterapia. Ahí todavía sigue habiendo un papel para el trasplante alogénico. Hemos participado en publicaciones donde demostramos que podemos rescatar pacientes post-CAR-T con trasplante alogénico. Para hacerlo el paciente tiene que llegar al trasplante con un estado de control de la enfermedad, por ejemplo, con anticuerpos biespecíficos, con los que hemos visto resultados impresionantes.
Cada vez hay una oferta más amplia de terapias CAR-T, ¿cómo deciden o qué criterios utilizan para seleccionar una cuando hay varias para una indicación similar?
Para cada paciente hay que ver las comorbilidades, el nivel y la actividad de la enfermedad, y seleccionar un CAR-T que pensamos va a dar el mejor resultado: la mejor eficacia con la menor toxicidad. Para un paciente joven con un linfoma muy agresivo posiblemente vamos a plantear un CAR-T diferente que para un paciente mayor donde el linfoma es un poquito más indolente. También hay que ver los CAR-T que tenemos disponibles; en Estados Unidos podemos usar todos porque todos están aprobados, en España depende del reembolso y no están todas las opciones ni en mieloma ni en linfoma.
¿Ve futuro en modelos híbridos que combinan trasplante y terapias celulares para ciertos pacientes de alto riesgo?
Idealmente, si pudiéramos combinar los dos sería muy interesante. Otro tema es lo que podría costar hacer algo así. Pero, desde el punto de vista científico, tiene mucho sentido intentar combinar el beneficio del CAR-T dentro del trasplante y ver si podemos bajar la tasa de recaída.
«Hemos participado en publicaciones donde demostramos que podemos rescatar pacientes post-CAR-T con trasplante alogénico»
¿Cómo se gestionan las dudas e incluso los dilemas éticos que pueden plantearse ante un caso de un paciente y sobre qué terapia puede ser mejor en el balance riesgo-beneficio, a nivel económico?
La cuestión económica es algo que siempre dejo fuera de la pregunta. Trabajo en un centro de referencia, que es uno de los más grandes centros de trasplante y de terapia CAR-T en Estados Unidos y tenemos muchos recursos. Incluso dentro de Estados Unidos hay otros centros que no tienen todas las oportunidades que tenemos.
Somos un grupo de más de 25 especialistas que hacemos trasplantes en mi equipo y ocurre igual con el equipo de CAR-T. Cada semana discutimos sobre los pacientes y tomamos la decisión conjunta de cuál es el mejor tratamiento para cada uno de ellos. A veces hay pacientes en los que se puede plantear un trasplante o un CAR-T, por eso es importante discutirlo todos juntos. Hay casos clásicos, pero hay muchos complicados, donde no hay una respuesta muy clara y tenemos que intervenir juntos.
«Tenemos un ensayo con el queremos ver si podemos aumentar la remisión completa combinando CAR-T y biespecífico»
¿Cómo ve las CAR-T y la evolución de las terapias celulares en los próximos años?
Estamos viendo varias cosas. Por un lado, adelantamos las líneas de tratamiento: pasamos de administrarlo en cuarta o quinta línea a segunda línea. Quizá, en algunos casos, vamos a consolidación de primera línea, veremos mejores resultados así.
También estamos planteando combinaciones. Ahora tenemos un ensayo abierto con CAR-T y anticuerpos biespecíficos. En linfoma sabemos que algunos pacientes tienen remisión parcial al día 28 después del CAR-T y que el 30% de esos casos tendrán remisión completa y buena respuesta a largo plazo. Pero la mayoría de los pacientes van a progresar.
En vez de esperar hasta que tengan progresión, con el ensayo ponemos el anticuerpo biespecífico a las cuatro semanas del CAR-T, basado en el resultado PET, para ver si podemos aumentar la remisión completa combinando CAR-T y biespecífico. Tendremos que ver los resultados, pero es un ejemplo de estrategia para combinar terapias y ver si podemos bajar la tasa de recaída.
