J.P.R
P.D.C
El estudio Vogue, elaborado en colaboración por ViiV Healthcare, aporta nueva evidencia sobre la elección del tratamiento antirretroviral inicial en personas con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no han recibido terapia previamente. El ensayo es el primero en comparar directamente dos pautas recomendadas en la actualidad: dolutegravir/lamivudina, basada en dos principios activos, y bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, de tres. Los resultados a 48 semanas muestran una eficacia no inferior entre ambas opciones, con perfiles de seguridad comparables y sin casos de resistencia tras el fracaso virológico.
El Dr. Federico Pulido, especialista en medicina interna y experto en VIH, aborda en esta entrevista para iSanidad las principales implicaciones clínicas de estos resultados, que aportan nueva evidencia sobre el uso de una pauta de dos fármacos en el inicio del tratamiento y pueden facilitar la individualización de la elección terapéutica.
¿Qué impacto tiene en la práctica clínica los resultados del estudio Vogue y cómo va a cambiar la calidad de vida de los pacientes?
El ensayo Vogue es el primero que compara directamente los dos regímenes de tratamiento de inicio de la infección por VIH que se recomiendan actualmente (dolutegravir/lamivudina y bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida). Ambos habían demostrado por separado la máxima eficacia esperable en este escenario, así como un excelente perfil de seguridad y una elevada capacidad para evitar la selección de virus resistentes.
“El estudio Vogue demuestra una eficacia equiparable (de las dos opciones terapéuticas) cuando se prescriben sin tener en cuenta la situación inmunovirológica”
Con ambos existe ya una dilatada experiencia clínica. Sin embargo, al no existir comparaciones directas entre ellos, persistía entre los clínicos cierta incertidumbre a la hora de prescribir un tratamiento de inicio. Este estudio aclara muchas de esas dudas y aporta información objetiva que facilita la elección del tratamiento de acuerdo con las expectativas de cada paciente.
¿Qué preguntas clínicas pretendía responder cuando se diseñó el estudio Vogue? ¿Por qué se apostó por comparar directamente una pauta de dos fármacos, dolutegravir/lamivudina, con otra de tres, bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo?
Durante muchos años se ha considerado imprescindible la combinación de tres fármacos para controlar de forma adecuada y persistente la infección por el VIH. Esta evidencia se había generado con el uso de fármacos antiguos, con una baja capacidad para evitar la selección de virus resistentes a los fármacos, es decir, con una baja barrera a las resistencias.
Al disponer de nuevos fármacos, como los inhibidores de la integrasa de segunda generación (dolutegravir y bictegravir), que, además de una elevada eficacia, dificultan la selección de resistencias gracias a su alta barrera a las resistencias, se pudo cuestionar la necesidad de utilizar tres fármacos. Esto ha quedado ampliamente demostrado con diversas combinaciones de dos fármacos en los tratamientos de simplificación, en los que el virus ya estaba suprimido. Sin embargo, en algunos subgrupos de pacientes que inician el tratamiento por primera vez, como aquellos diagnosticados con una cifra muy baja de linfocitos T CD4+ o una carga viral muy elevada, seguía existiendo incertidumbre, ya que estos pacientes estaban excluidos o poco representados en los ensayos previos.
“La mayoría de los pacientes con fracaso virológico pueden volver a suprimir el virus sin necesidad de modificar el tratamiento si se consigue mejorar la adherencia”
El ensayo Vogue, además de comparar directamente los dos tratamientos, no excluye a los participantes que presentan un recuento muy bajo de linfocitos T CD4+ o una carga viral muy elevada. El estudio demuestra una eficacia equiparable cuando se prescriben sin tener en cuenta la situación inmunovirológica. Esto permite acortar los tiempos necesarios para iniciar el tratamiento, algo cada vez más valorado.
Al tratarse de un ensayo abierto y de no inferioridad, ¿qué criterios se establecieron para demostrar que ambos tratamientos ofrecían una eficacia comparable y qué limitaciones deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados?
Los estudios de no inferioridad pretenden descartar diferencias clínicamente relevantes en la eficacia de dos tratamientos. En el caso concreto de los tratamientos antirretrovirales de inicio, las agencias reguladoras internacionales consideran que se puede afirmar que un tratamiento nuevo es no inferior al tratamiento control si se pueden descartar diferencias en la supresión virológica superiores al 10 %, consideradas clínicamente relevantes, con una probabilidad de error inferior al 5 %. Este es el criterio que actualmente se recomienda para todos los ensayos de tratamiento antirretroviral de inicio y el empleado en el ensayo Vogue.
Al tratarse de un ensayo abierto, la atribución de los efectos adversos a los tratamientos siempre debe analizarse con precaución, ya que puede estar sujeta a sesgos. No obstante, en este caso, al tratarse de dos tratamientos ampliamente utilizados en la práctica clínica y con un perfil de seguridad bien conocido, se trata de una limitación poco relevante.
“El ensayo permitía iniciar el tratamiento sin necesidad de esperar al resultado del estudio de resistencias que se obtenía antes del inicio, sin que ello tuviera repercusiones negativas”
A las 48 semanas, la supresión virológica fue del 89% con dolutegravir/lamivudina y del 92% con bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida. ¿Cómo deben interpretarse estas cifras y qué otros resultados de eficacia, seguridad o tolerabilidad considera especialmente relevantes?
Estos porcentajes están en consonancia con los resultados de eficacia conocidos y esperables para estas dos opciones de tratamiento. El estudio muestra una diferencia del 3%, que no es estadísticamente significativa, y descarta diferencias clínicamente relevantes. Esto permite afirmar, sin lugar a dudas, que el tratamiento de inicio con dolutegravir/lamivudina tiene una eficacia no inferior a bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida cuando se utiliza sin tener en cuenta los valores de linfocitos T CD4+ ni de carga viral.
Los excelentes resultados de seguridad y tolerabilidad con ambas pautas refuerzan su consideración como tratamientos de inicio de elección, aunque, al tratarse de regímenes ampliamente utilizados en la práctica clínica, este resultado era esperable. Asimismo, el estudio ha prestado especial atención a otros aspectos, como la opinión de los participantes, cuyos resultados se irán comunicando a medida que se vayan analizando.
No se identificaron casos de resistencia tras el fallo del tratamiento en ninguno de los grupos y la mediana hasta alcanzar la supresión virológica fue de 4,1 semanas. ¿Qué importancia clínica tienen estos hallazgos y qué seguimiento será necesario para confirmar su consistencia a largo plazo?
El estudio Vogue muestra que la supresión virológica es igual de intensa y rápida con estos dos regímenes, aun cuando dolutegravir/lamivudina utiliza tan solo dos fármacos. Esto confirma el nuevo paradigma de que lo importante no es el número de fármacos que se utilicen, sino la combinación elegida.
“Al tratarse de un ensayo abierto, la atribución de los efectos adversos a los tratamientos siempre debe analizarse con precaución, ya que puede estar sujeta a sesgos”
El hecho de que en los fracasos virológicos no se hayan seleccionado virus resistentes, además de confirmar la elevada barrera a las resistencias de ambos regímenes, con independencia del número de fármacos utilizado, tiene una gran relevancia clínica. Como se demuestra en el propio estudio, la mayoría de los pacientes con fracaso virológico pueden volver a suprimir el virus sin necesidad de modificar el tratamiento si se consigue mejorar la adherencia.
Cabe destacar que el ensayo permitía iniciar el tratamiento sin necesidad de esperar al resultado del estudio de resistencias que se obtenía antes del inicio, sin que ello tuviera repercusiones negativas para la pauta con menos fármacos. Aplicar esta estrategia a la práctica clínica permitirá evitar demoras innecesarias en el inicio de la terapia.
Un total de 11 hospitales españoles participaron en este ensayo internacional. ¿Qué peso ha tenido la contribución española en el desarrollo de Vogue, cómo fue la participación de los centros y qué valor aporta este tipo de colaboración a la investigación clínica sobre el VIH en España?
En el ensayo Vogue participaron un total de 63 centros de 17 países de cuatro continentes. Sin embargo, 166 de las 509 personas que participaron en el estudio (el 33 %) fueron incluidas en alguno de los 11 centros españoles, lo que convierte a España en el país que más pacientes aportó.
“El tratamiento de inicio con dolutegravir/lamivudina tiene una eficacia no inferior a bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida cuando se utiliza sin tener en cuenta los valores de linfocitos T CD4+ ni de carga viral”
Este dato pone de relieve que el diagnóstico de nuevas infecciones por VIH sigue siendo excesivamente frecuente en nuestro medio, pero también da idea de la capacidad investigadora de las unidades españolas de seguimiento de la infección por VIH para afrontar ensayos clínicos internacionales de esta complejidad. Por supuesto, también se debe a la notable implicación de las personas con VIH que, de forma altruista, se ofrecen a colaborar en los proyectos de investigación.
Por otra parte, cabe destacar que la elevada proporción de participantes seguidos en España hace que los resultados sean representativos de la población atendida en nuestras consultas y facilita su aplicabilidad.
