J.P./F.D.R
La financiación de durvalumab en cáncer de vejiga músculo-invasivo resecable supone, para el Dr. Daniel Pérez Fentes, coordinador nacional del Grupo de Uro-Oncología de la Asociación Española de Urología (AEU), «un cambio importante en el tratamiento» de estos pacientes. El especialista explica que la incorporación de inmunoterapia antes de la cirugía y su mantenimiento posterior configura una nueva estrategia perioperatoria y subraya que el siguiente reto será conseguir que su disponibilidad se traduzca en «un acceso rápido y homogéneo para todos los pacientes candidatos».
La financiación de durvalumab para el cáncer de vejiga músculo-invasivo llega once meses después de su autorización europea. ¿Qué supone la financiación de este tratamiento en España con esta indicación?
Supone un cambio importante en el tratamiento del cáncer de vejiga músculo-invasivo resecable. Hasta ahora, en los pacientes candidatos a cisplatino, el estándar se basaba fundamentalmente en quimioterapia neoadyuvante seguida de cistectomía radical. El estudio Niagara incorpora la inmunoterapia antes de la cirugía y la mantiene posteriormente, demostrando que esta estrategia mejora tanto la supervivencia libre de eventos como la supervivencia global.
«No estamos simplemente ante la financiación de un nuevo fármaco, sino ante la incorporación de una nueva estrategia perioperatoria»
Por tanto, no estamos simplemente ante la financiación de un nuevo fármaco, sino ante la incorporación de una nueva estrategia perioperatoria que modifica el abordaje de estos pacientes. En España se ha financiado la indicación autorizada para adultos con cáncer de vejiga músculo-invasivo resecable, sin restricciones adicionales.
El siguiente paso será conseguir que esta disponibilidad se traduzca en un acceso rápido y homogéneo para todos los pacientes candidatos.
¿Qué pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo resecable pueden beneficiarse del tratamiento neoadyuvante con durvalumab, gemcitabina y cisplatino, seguido de durvalumab después de la cistectomía? ¿Qué criterios determinarán la selección de los candidatos?
La indicación financiada incluye a adultos con cáncer de vejiga músculo-invasivo resecable, pero para trasladar correctamente los resultados a la práctica clínica debemos recordar qué pacientes fueron incluidos en el estudio Niagara: enfermedad cT2-T4a, N0-N1, M0, candidatos a recibir cisplatino y médicamente aptos para una cistectomía radical.
Por tanto, la selección debe basarse fundamentalmente en la resecabilidad del tumor, el estado general del paciente y su capacidad para recibir cisplatino, inmunoterapia y cirugía mayor. Niagara incluyó pacientes con aclaramiento de creatinina desde 40 ml/min, por lo que una función renal moderadamente reducida no excluye necesariamente esta estrategia.
«Demostrar un beneficio adicional en supervivencia global por encima del estándar que teníamos hasta ahora supone un avance de gran relevancia»
Por otro lado, no parece necesario seleccionar a los pacientes por la expresión de PD-L1. El beneficio en supervivencia libre de eventos fue consistente en los distintos subgrupos analizados, incluido el definido por PD-L1.
Niagara mostró una reducción del 32% del riesgo de progresión, recurrencia, imposibilidad de someterse a cistectomía o muerte, además de una reducción del 25% del riesgo de muerte. ¿Qué relevancia clínica tienen estos resultados y hasta qué punto pueden aumentar las posibilidades de curación o mejorar los datos de SG (supervivencia global) y SLE (supervivencia libre de eventos)?
El cáncer de vejiga músculo-invasivo es una enfermedad muy agresiva y con un pronóstico todavía limitado. Las guías de la Asociación Europea de Urología señalan que la cistectomía radical por sí sola proporciona una supervivencia a cinco años de aproximadamente el 50%.
En este contexto, los resultados de Niagara son especialmente relevantes. La incorporación de durvalumab redujo un 32% el riesgo de progresión, recurrencia, imposibilidad de realizar la cistectomía o muerte, y aumentó la supervivencia libre de eventos a los dos años del 59,8% al 67,8%.
«La adición de inmunoterapia no debería retrasar la cistectomía»
Pero probablemente el dato de mayor trascendencia clínica es el beneficio en supervivencia global. Hasta ahora, la incorporación de quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino a la cistectomía había conseguido una mejoría absoluta de la supervivencia a cinco años de alrededor del 8%. Niagara da un paso más: sobre un brazo control que ya recibía esa quimioterapia neoadyuvante, añadir durvalumab antes de la cirugía y mantenerlo posteriormente mejoró significativamente la supervivencia global, que a los dos años fue del 82,2% frente al 75,2%, con una reducción del 25% en el riesgo de muerte.
Es importante señalar que Niagara evaluó la estrategia perioperatoria en su conjunto, por lo que no podemos determinar qué parte de ese beneficio corresponde al durvalumab administrado antes de la cirugía y qué parte al tratamiento adyuvante. Es pronto para traducir estos resultados directamente en un aumento de la tasa de curación y necesitaremos un seguimiento más prolongado.
Demostrar un beneficio adicional en supervivencia global por encima del estándar que teníamos hasta ahora supone un avance de gran relevancia en una enfermedad de este pronóstico.
¿Qué impacto puede tener la incorporación de la inmunoterapia neoadyuvante sobre la planificación y el momento de la cistectomía radical?
Una preocupación lógica al intensificar el tratamiento neoadyuvante es que podamos retrasar o incluso comprometer una cirugía que continúa siendo la parte esencial del tratamiento. Los resultados de Niagara son muy tranquilizadores en este sentido.
«La mayor eficacia no se consiguió a costa de comprometer la cirugía»
La cistectomía radical se realizó en el 88% de los pacientes tratados con durvalumab frente al 83,2% del grupo control. Además, aproximadamente el 90% de los pacientes intervenidos fue operado dentro de las ocho semanas previstas y el tiempo desde la última dosis neoadyuvante hasta la cirugía fue prácticamente idéntico.
Por tanto, la adición de inmunoterapia no debería retrasar la cistectomía; eso sí, nos obliga a planificar mejor todo el proceso desde el diagnóstico. La cirugía tiene que estar integrada como parte fundamental desde el principio en el plan terapéutico, con una coordinación estrecha entre urología y oncología médica y con tiempos claramente establecidos.
¿Cómo se tolera este régimen y qué aspectos de su perfil de seguridad deben tenerse especialmente en cuenta durante el periodo perioperatorio?
El régimen mostró un perfil de seguridad razonable y manejable. Lo más relevante es que añadir durvalumab no incrementó la incidencia de toxicidad grave relacionada con el tratamiento: los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 fueron del 40,6% con durvalumab y del 40,9% en el grupo control.
Naturalmente, al añadir inmunoterapia aparecen toxicidades inmunomediadas que estamos obligados a conocer y detectar precozmente, especialmente en un contexto perioperatorio, en el que una complicación puede condicionar los tiempos de la cirugía y del resto del tratamiento. Se observaron en aproximadamente el 21% de los pacientes tratados con durvalumab, siendo las más frecuentes las alteraciones tiroideas; con menor frecuencia aparecieron toxicidad cutánea, renal, colitis o neumonitis.
«La financiación es imprescindible, pero la verdadera equidad se alcanzará cuando cualquier paciente candidato pueda recibir la secuencia terapéutica completa»
Para mí, el dato más tranquilizador es que la mayor eficacia no se consiguió a costa de comprometer la cirugía. Los acontecimientos adversos que obligaron a cancelar o retrasar la cistectomía fueron poco frecuentes y similares entre ambos grupos.
Este régimen exige coordinar el tratamiento sistémico antes y después de la cirugía con la cistectomía radical. ¿Cómo deberían adaptarse los comités de tumores y los circuitos asistenciales para garantizar la continuidad del tratamiento y evitar desigualdades de acceso entre hospitales y comunidades autónomas?
Creo que este es uno de los principales retos que plantea esta nueva estrategia. El cáncer de vejiga músculo-invasivo no puede abordarse como una sucesión de tratamientos independientes realizados por distintas especialidades, sino como un único proceso perioperatorio.
El paciente debería ser valorado precozmente en un comité multidisciplinar. Urología y oncología médica deben decidir conjuntamente la indicación de tratamiento neoadyuvante, planificar desde el inicio la cistectomía y prever después la reanudación del tratamiento adyuvante.
«Esto obliga a desarrollar circuitos asistenciales claros, con tiempos definidos, una comunicación fluida entre los equipos y vías ágiles de derivación»
Esto obliga a desarrollar circuitos asistenciales claros, con tiempos definidos, una comunicación fluida entre los equipos y vías ágiles de derivación cuando sea necesario centralizar alguna fase del tratamiento. Todo ello, no solo para garantizar la continuidad del tratamiento y evitar retrasos, sino también para garantizar la seguridad del paciente durante todo el proceso perioperatorio.
La financiación es imprescindible, pero la verdadera equidad se alcanzará cuando cualquier paciente candidato pueda recibir la secuencia terapéutica completa en los tiempos adecuados, independientemente del hospital o de la comunidad autónoma en la que sea diagnosticado.
