Redacción
La combinación del inhibidor de PARP talazoparib con enzalutamida no ofrece un beneficio adicional claro frente a la enzalutamida sola en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible de alta carga tumoral que no han sido seleccionados por biomarcadores, y se asocia a mayor toxicidad. Es la conclusión del ensayo clínico académico de fase 2 ZZ-FIRST, liderado por el Grupo de Cáncer de Próstata del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y publicado en Nature Medicine con el título Talazoparib plus enzalutamide in high-volume metastatic hormone-naïve prostate cancer (ZZ-FIRST): a randomized phase 2 clinical trial.
La combinación de talazoparib y enzalutamida mostró actividad clínica, pero más toxicidad y sin un beneficio adicional claro frente a la enzalutamida sola
El estudio incluyó a 54 pacientes que no habían recibido tratamiento hormonal previo. Tras un periodo inicial con enzalutamida, 37 fueron aleatorizados a la combinación y 17 a enzalutamida en monoterapia.
La supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 45,3 meses con la combinación frente a 31,1 meses con la monoterapia, y el tiempo hasta la progresión del PSA y hasta la resistencia a la castración también fue mayor en el brazo experimental. Sin embargo, la diferencia en supervivencia libre de progresión no fue estadísticamente significativa, y la tasa de respuesta del PSA a los 12 meses, objetivo principal del ensayo, fue del 73% frente al 64,7%. La combinación, además, aumentó la toxicidad hematológica.
“En conjunto, talazoparib más enzalutamida mostró actividad clínica en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible de alta carga tumoral, pero no demostró un beneficio clínico adicional claro frente a enzalutamida en monoterapia en pacientes que no tengan ciertas mutaciones en su tumor y se asoció a una mayor toxicidad”, explica la Dra. Francesca Zacchi, oncóloga médica, investigadora del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO y de la Universidad de Verona, y primera autora del estudio.
El tratamiento hormonal no vuelve vulnerable al tumor
La principal aportación del trabajo está en la biología. El equipo obtuvo biopsias tumorales antes y durante el bloqueo androgénico y las analizó con transcriptómica espacial. Así pudo estudiar directamente en pacientes cómo se adapta el tumor al tratamiento, sin depender solo de modelos preclínicos.
El bloqueo hormonal frena la proliferación del tumor, pero no le genera una deficiencia real en la reparación del ADN
El tratamiento hormonal provocó una profunda reprogramación de la actividad génica, con señales inflamatorias y una parada del ciclo celular. Pero esa menor proliferación no se tradujo en una pérdida real de la capacidad de reparación del ADN, que era la hipótesis de partida: varios modelos de laboratorio sugerían que el bloqueo hormonal haría a cualquier tumor sensible a los inhibidores de PARP, con independencia de su perfil genético.
“Los genes de reparación del ADN se expresan menos debido principalmente a que las células tumorales proliferan menos, y no a que hubieran adquirido una verdadera deficiencia en esta vía”, señala el Dr. Joaquín Mateo, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron, jefe del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO e investigador sénior del estudio.
El beneficio de los inhibidores de PARP en el cáncer de próstata metastásico se concentra en tumores con alteraciones en BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2 o ATM
El ensayo cierra una línea abierta por el propio Mateo en 2015, cuando un estudio demostró que el olaparib era eficaz en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con alteraciones en genes de reparación del ADN como BRCA1, BRCA2 y ATM. Fue la primera vez que se vinculaba un biomarcador molecular con la respuesta a un fármaco en este tumor, y abrió el camino a la aprobación de esta familia de fármacos.
Los resultados de ZZ-FIRST coinciden con los de ensayos de fase 3 más amplios, que muestran que el beneficio de combinar inhibidores del receptor de andrógenos e inhibidores de PARP es claramente mayor en tumores con alteraciones en BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2 o ATM.
El cáncer de próstata es el tumor más frecuente en hombres en España, con casi 35.000 nuevos casos previstos en 2026 según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Hasta un 10% se diagnostica ya con metástasis, y estos casos suponen más de la mitad de la mortalidad por la enfermedad.
El ensayo, de tamaño reducido, está promovido por MEDSIR y ha contado con financiación de Pfizer, fabricante del talazoparib. También ha contado con becas de la Asociación Española Contra el Cáncer y del Departamento de Defensa de Estados Unidos.
«Los resultados refuerzan la importancia de implementar el testeo de biomarcadores que permitan seleccionar mejor a los pacientes que pueden beneficiarse de estas estrategias, especialmente en fases más tempranas de la enfermedad, en las que es fundamental valorar cuidadosamente el equilibrio entre el beneficio clínico y la toxicidad a largo plazo», concluye Mateo.
