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Dra. Ángela Figuera: Hay que reducir tiempo y costes para avanzar en las terapias CAR-T

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..Elena Santa María.
La Dra. Ángela Figuera es jefa de Sección Clínica y coordinadora de Trasplante del Servicio de Hematología del Hospital de La Princesa. También es vicepresidenta de la Sociedad Española de hematología y Hemoterapia. El pasado martes participó en el ‘Encuentro Multidisciplinar de Terapias Avanzadas CAR-T: avanzando sin riesgos‘. Un encuentro que fue organizado por Novartis y la Fundación Gaspar Casal. Allí explicó para iSanidad por qué las terapias CAR-T están llamadas a revolucionar el abordaje del cáncer. También los retos a los que se enfrenta la investigación en este campo.

 ¿Qué diferencia hay entre un CAR-T académico y uno comercial?
Para hacer un CAR-T necesitamos obtener linfocitos T y  del propio paciente y manipularlo genéticamente. Así, se inserta el código genético de una proteína específica antitumoral en el genoma del linfocito mediante un virus. Estos linfocitos T se llaman CAR-T porque gracias a esa proteína expresan un receptor contra un antígeno tumoral que antes no tenían . Este proceso se puede hacer industrialmente o se puede hacer en un laboratorio de investigación de un hospital. Llamamos CAR-T académico a los que se hacen en los laboratorios de hospitales o universidades.

Las terapias CAR-T académicas se hacen con la técnica de otros investigadores que buscan que las células sean más eficientes o más específicas

El CAR-T académico que se está probando en fase más avanzada en España es el del Hospital Clínic de Barcelona. Es un CAR-T anti-CD19 hecho por ellos mismos. Este antígeno se expresa en las células de la leucemia linfoblástica B y de algunos linfomas agresivos. Sus investigadores han diseñado el vector viral y la proteína quimérica que se inserta. Han realizado un ensayo clínico fase 1 y un fase 2, con poco dinero y de forma muy eficiente. Son gente muy competente y que lo hace muy bien. El problema es que producen un número de CAR-T limitado. El ensayo clínico se ha extendido a pacientes de otros centros españoles. Pero su progresión es lenta, ha habido toxicidades esperables pero importantes, y se han revisado distintos aspectos del mismo. Aún así ha tenido unos resultados excelentes, similares a ensayos internacionales, que se han comunicado a la comunidad científica.

El CAR-T académico que se está probando en fase más avanzada en España es el del Hospital Clínic de Barcelona

Ángela-FigueraHay otros centros españoles estudiando y desarrollando CAR-T académicos. En Madrid en el 12 de Octubre, en La Paz y en Puerta de Hierro. Y en el Gregorio Marañón se está planteando. Pero están todavía lejos de llegar a poderse administrarse a personas. Requieren una regulación muy estricta y un proceso concienzudo y lento. Una cosa es investigar y otra cosa es infundir una terapia.

Las terapias CAR-T de hospitales y universidades están todavía lejos de llegar a poderse administrar a personas. Una cosa es investigar y otra cosa es infundir una terapia

Por otra parte los pacientes candidatos a terapia CAR-T, en el momento actual son pacientes con neoplasias avanzadas y refractarias. Los CAR-T disponibles hoy en día son anti-CD19 aplicables a leucemia linfoblástica B infantil refractaria y en recaída. O linfoma difuso de célula grande B refractario y en recaída. Esos pacientes no pueden esperar. De hecho, aún con CARTs de la industria, el proceso de producción requiere un mínimo de 6 semanas. Muchos pacientes candidatos no podrán aguantar este tiempo. Eso es un problema principal. Y el otro es el precio tan elevado que tienen hoy en día.

Los CARs comerciales, se basan en patentes conseguidas por la industria tras la investigación exitosa de CARs académicos. Por un problema de cantidad y de velocidad de producción necesitamos a la industria para producir CAR-T terapéuticos de forma rápida y eficiente. Y en un futuro próximo la demanda mayor abaratará los costes, con total seguridad.

¿En el futuro tendrán otras aplicaciones además de los tumores hematológicos?
Claro. El antígeno CD19, que es contra el que se dirigen los dos CAR-T disponibles, es el antígeno tumoral más fácil. Porque las leucemias son enfermedades sanguíneas y el antígeno CD19 sólo se expresa en células tumorales. Una vez conseguido los linfocitos T autólogos transducidos del CAR, al infundirlos al paciente atacan a la célula leucémica CD19 positiva. Esa célula es la que está circulando por la sangre, o en la médula ósea o en un linfoma. Estas células tumorales son más facilmente accesibles para los linfocitos CAR. Pero ahora mismo se están desarrollando CAR-T contra todos los tumores que te puedas imaginar. Empezando por el mieloma que es una enfermedad también fácil de abordar en ese sentido. Otros tipos de antígenos de células leucémicas y de muchos tumores sólidos.

Los CAR-T universales son células de cualquier persona que están congeladas y son específicas de un tumor. Pero eso tardará por lo menos 10 años

Eso es lo que están haciendo los investigadores académicos de tecnología CAR en muchos centros del mundo. Pero se necesita el apoyo de la industria para que lleguen a desarrollarse y se puedan usar como terapia. Actualmente los linfocitos efectores son del propio paciente, hay que extraerlos, modificarlos y devolverlos para infundirlos al paciente. El proceso es muy complejo. En el futuro habrá CARs universales, que serán células de cualquier persona, modificadas para reconocer un determinado antígeno tumoral. Que estén congeladas y sean específicas de cada tumor, para poderlas infundir en el momento, para el paciente indicado.

Ha dicho durante su ponencia que se lleva muchos años haciendo terapia celular e inmunoterapia, pero que ésta es un sueño hecho realidad. ¿Por qué?
Desde los años 80 se habla de que la solución al cáncer, a la larga, sería la inmunidad. La inmunidad es muy potente. La inmunidad hace que llegues a los 80 años sin estar llena de hongos como un árbol caído. Todos los días se están produciendo en el cuerpo mutaciones en células que serían potencialmente cancerosas. Y la inmunidad se encarga de eliminarlas porque las ve raras. Todos los investigadores del cáncer sabíamos del potencial antitumoral de la inmunidad. Pero de ahí a que haya podido manipularse para ser de verdad eficiente y específica han pasado muchos años.

Desde los años 80 se habla de que la solución al cáncer a la larga sería la inmunidad

encuentro-terapias-avanzadas-681x454El trasplante de médula ósea es la inmunoterapia celular más avanzada, y más potente que tenemos. Cambiamos el sistema inmune de una persona que tiene un tumor del que no se puede desembarazar. Y se cambia por el sistema inmune de un donante sano, que puede eliminar el tumor para siempre. Los transplantes hemopoyéticos curan al 60% de los pacientes con leucemias y linfomas avanzados. Pero el procedimiento es bastante agresivo y tiene elevada toxicidad. La terapia CAR-T, en cambio, es muy específicas y mucho menos tóxica. Se elige qué proteína que sea específica del tumor es la ideal como diana del ataque inmune para que respete a las células normales. Eso es lo que ha sido un sueño, la especificidad y atoxicidad de la inmunidad antitumoral. La posibilidad de crear CARs a partir de linfocitos del propio paciente, se debe a los avances en terapia génica.

Se elige qué proteína que sea específica del tumor es la ideal como diana del ataque inmune para que respete a las células normales. Eso es lo que ha sido un sueño

¿Por qué es tan importante el trabajo multidisciplinar a la hora de implementar estas terapias avanzadas?
Porque todas estas terapias CAR-T son muy complejas. El trasplante de médula ósea no lo podemos hacer si no tenemos UCI, microbiología, radiología, farmacia, etc. Si no tenemos a un montón de gente y medios. Pero eso en los hospitales ya existe. El objetivo actual es organizarlo para que todo el mundo haga su papel y utilizar los recursos de la forma más eficiente posible. Pero existe ya. La multidisciplinariedad es un trabajo habitual en un hospital.

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