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Son graves, incapacitantes y poco frecuentes. Las enfermedades lisosomales, cuyo origen son errores congénitos del metabolismo que afectan a los lisosomas, aglutina unos 50 trastornos hereditarios cuyo diagnóstico muy precoz es clave para su tratamiento. Pero no siempre es fácil detectar estas enfermedades genéticas que dificultan o anulan la función de los lisosomas -que actúan como un sistema digestivo propio dentro de las células-, fundamental para que puedan absorber los nutrientes.
El origen de las enfermedades raras lisosomales son errores congénitos del metabolismo que afectan a los lisosomas. Son patologías graves e incapacitantes
Los avances en la investigación de las enfermedades raras por depósito lisosomal producidos en todo el mundo, y los trabajos presentados por investigadores españoles, pudieron verse a principios de febrero en el 16th Annual World Symposium de Orlando (EE.UU.). Unas innovaciones que ahora expone el congreso virtual Post WS RareView 2020 que organiza Sanofi Genzyme. Un evento digital que ha abordado la relación entre posibles tratamientos para el Covid-19 y las enfermedades lisosomales, así como los nuevos tratamientos que pueden cambiar la historia de alguna de estas patologías, según los investigadores.
Los errores genéticos en las enfermedades de depósito lisosomal hacen que alguna enzima del lisosoma no funcione o su actividad se reduzca. “Si el lisosoma se estropea, da lugar a algunas enfermedades y a la muerte celular”, afirmaba el Dr. Alberto Ortiz, jefe del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Durante su ponencia, abordó el impacto que pueden tener tratamientos que se han probado contra el Covid-19, como la cloroquina y la hidroxicloroquina, en los pacientes a los que se les ha administrado.
El congreso virtual ha abordad la relación entre posibles tratamientos para el Covid-19 y las enfermedades lisosomales
Se sabe que los lisosomas son fundamentales en el ciclo vital del coronavirus. La cloroquina y su derivado, la hidroxicloroquina, causan disfunción en los mecanismos lisosomales y, sin estos mecanismos, las proteínas del SARS-CoV-2 no se pueden procesar, por lo que el coronavirus no puede seguir replicándose. El Dr. Ortiz se preguntó “qué efectos veremos en la clínica” de esos pacientes tratados con cloroquina.
En este sentido se presentó un estudio sobre mujeres con lupus tratadas durante 22 años con hidroxicloroquina y que ya no la tomaban. “En biopsias cardiacas vieron que tenían fibrosis similares a las de la enfermedad de Fabry”, apuntó el doctor. Esta es una de las patologías lisosomales. El nefrólogo explicó que algunas líneas de investigación trabajan en la proteína NPC1 como posible diana terapéutica para el coronavirus. Esta proteína regula el colesterol intracelular. Cuando no funciona, genera la enfermedad Niemann-Pick tipo C1, otra de las enfermedades lisosomales.
El coronavirus requiere el sistema endosoma-lisosoma para su ciclo vital, un sistema que en las enfermedades lisosomales no funciona bien
“Si el coronavirus requiere el sistema endosoma-lisosoma para su ciclo vital y en enfermedades lisosomales no funcionan bien los lisosomas, ¿esto puede proteger a los pacientes de estas enfermedades o tienen más riesgo frente al Covid-19?”, se preguntó también el Dr. Ortiz. “Está por ver, los estudios pueden ayudarnos a saberlo”.
Tratamientos que pueden cambiar la historia natural de la ASMD
La Deficiencia de Esfingomielinasa Ácida, conocida como ASMD por sus siglas en inglés, ha sido una de las protagonistas del congreso Post WS-Rareview 2020 por las novedades en torno a su tratamiento que los especialistas conocieron en el World Symposium. Así lo reflejó el Dr. Jesús Villarrubia, hematólogo del Hospital Universitario Ramón y Cajal, quien detalló que los resultados del ensayo clínico con olipudasa en niños “marca un antes y un después. Esta enzima recombinante va a revolucionar esta enfermedad”, aseguró.
Se trata de una terapia de reemplazo basada en la enzima esfingomielinasa ácida que es la que le falta a los pacientes de ASMD, enfermedad también conocida como Nieman-Pick A y B. Según el Dr. Villarrubia, “es un tratamiento seguro, bien tolerado y con una mejoría clínica muy significativa”. La comunidad científica está a la espera de que en poco tiempo se presenten sus resultados en adultos. Unos resultados que el hematólogo avanzó que “también son muy esperanzadores”.
El Dr. Villarrubia consideró que los resultados del ensayo con olipudasa en niños “marca un antes y un después. Esta enzima recombinante va a revolucionar esta enfermedad”
El Dr. Villarrubia también mencionó trabajos “muy interesantes” sobre posibles tratamientos pediátricos para la ASMD. Entre ellos, el dirigido por la Dra. Mª Dolores Ledesma, que se basa en los receptores CB1 en ratones, aunque pronto se trasladará a humanos; y el estudio de tratamiento con esfingomielinasa, que ha mostrado mejoras de un 51% de la esplenomegalia y de un 43% en la hepatomegalia. El hematólogo señaló que “tiene muy buena tolerabilidad y resultados muy prometedores”.
La enfermedad ASMD tiene una clínica muy parecida a la enfermedad de Gaucher, otra de las patologías raras lisosomales, pero presenta problemas propios, como la ausencia de marcadores específicos que puedan indicar la enfermedad. Esto dificulta su diagnóstico, que se tiene que basar en otros marcadores inespecíficos. En la ASMD, como en resto de enfermedades lisosomales, es fundamental el diagnóstico precoz. En los últimos 11 años, ha habido una clara relación entre el grado de esplenomegalia y la mortalidad de los pacientes: “Hay un porcentaje importante de muertes a los dos años de dar los primeros síntomas. Esto indica que hay que adelantarse a ellos, algo que no siempre es posible”, lamentó el doctor.
Dra. Morado: “Hay que intentar diagnosticar la enfermedad de Gaucher los casos antes de que se produzcan las complicaciones”
Novedades en torno a la enfermedad de Gaucher
La Dra. Marta Morado Arias, del servicio de Hematología del Hospital Universitario La Paz de Madrid, abordó las novedades en torno a la enfermedad de Gaucher. Una patología genética hereditaria en la que trabajan los clínicos para “intentar diagnosticar los casos antes de que se produzcan las complicaciones”, apuntó. Unas complicaciones que pueden ser óseas, neurológicas y tumorales.
Esta enfermedad causa hepatomegalia o esplenomegalia debido a que acumulan sustancias nocivas de tipo graso en órganos como el hígado o el bazo, también se produce afectación a nivel óseo y, a veces, en el cerebro. Sus afectados carecen de la cantidad necesaria de glucocerebrosidasa, la enzima que se encarga de descomponer las sustancias grasas.
Sus afectados carecen de la cantidad necesaria de glucocerebrosidasa, la enzima que se encarga de descomponer las sustancias grasas
Su diagnóstico no es sencillo, en muchos casos se puede confundir con otra de las patologías lisosomales, la ASMD. Además, uno de cada cuatro pacientes de Gaucher tiene enfermedad de Parkinson. La hematóloga señaló la proteína LGI1, codificada por el gen del mismo nombre, cuyos niveles pueden ser “reflejo de gravedad y progresión de la enfermedad”. Esto “influye en el manejo clínico”.
Hay varios tratamientos en ensayos clínicos. Entre ellos, la Dra. Morado habló de los resultados del estudio Engage con eliglustat en fase tres. Todos los pacientes “tuvieron una reducción de la megalia y todos los varones mejoraron en hemoglobina y plaquetas, así como el 80% de las mujeres. Además, el 80% mejoró la osteometría”, detalló. También hay resultados a ocho años con este fármaco, que indican que las mejorías progresivas se mantienen.
La Dra. Morado consideró que la terapia génica “puede tener un futuro prometedor” en la enfermedad de Gaucher
Por su parte, el estudio Leap con venglustat en fase 3 para tratar las complicaciones en el sistema nervioso central han demostrado “que es el fármaco más encaminado”, con cinco de cada seis pacientes tratados que mostraron una mejoría clínica y la reducción de marcadores en líquido encefalorraquídeo. En el ámbito de la terapia génica, sobre la que se presentaron varias novedades, tres de sus aproximaciones están “más avanzadas”, según la Dra. Morado, que concluyó su ponencia diciendo que la terapia génica “puede tener un futuro prometedor” para reducir las acumulaciones grasas que generan las complicaciones en la enfermedad de Gaucher.
El congreso RareView 2020 continúa en su edición virtual con otras tres sesiones en directo el próximo 30 de septiembre, además de formaciones online y posters que pueden consultarse en la web del encuentro.
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