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Las enfermedades lisosomales son patologías graves que presentan una baja incidencia y, en muchas de ellas, un diagnóstico precoz es clave para poder tratarlas a tiempo Algo en lo que hace hincapié el Dr. Domingo González-Lamuño, médico del Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander), y presidente de la Asociación Española para el Estudio de los Errores Innatos del Metabolismo (AECOM), quien recuerda a los pediatras la importancia de “diagnosticar antes de los dos años de edad” porque luego “es tarde”.
En conversación con iSanidad, repasa los avances en la detección y el tratamiento de estas patologías, puestos de manifiesto en la 5ª edición del congreso Post WS Rareview que Sanofi Genzyme organiza cada año en España con el fin de recoger y compartir los principales progresos presentados en el Annual World Symposium de EE.UU.
Asimismo, el presidente de AECOM, dentro de las sesiones de formación online que este 2020 ofrece el congreso nacional y cuya actividad está acreditada por la Comisión de Formación Continuada con 0,7 créditos, es el autor de las sesiones Beneficios clínicos del cribado neonatal de las enfermedades lisosomales y Miscelánea.
El Dr. González-Lamuño recuerda a los pediatras la importancia de “diagnosticar antes de los dos años de edad” las enfermedades lisosomales
El Dr. González-Lamuño apuesta por “pelear” para introducir algunas de las enfermedades lisosomales en los programas de cribado neonatal y cree que estas patologías serán de “las primeras” en beneficiarse de las terapias avanzadas, que ya se prueban en animales y humanos para tratar las enfermedades lisosomales.
¿Cómo afecta a los niños este tipo de enfermedades metabólicas genéticas y cuál es su prevalencia?
Yo no hablaría de prevalencia porque algunos de estos niños fallecen. Hablaría de incidencia por el número de recién nacidos, que sería de uno de cada 5.000 o 10.000 recién nacidos. No es tan baja. En algunas series se habla, incluso, de uno de cada 3.000 niños, aunque estas son series de grupos muy particulares, fundamentalmente de regiones asiáticas.
“Los niños suelen nacer sin ningún tipo de problema. Pero de forma progresiva empieza a haber un retraso, alteraciones esqueléticas y alteraciones faciales”
¿Cómo afecta a los niños? pues es muy heterogéneo. Habitualmente los niños suelen nacer sin ningún tipo de problema, pero de forma progresiva van deteriorando algunas de sus capacidades y van apareciendo rasgos que no estaban presentes en el nacimiento. Empieza a haber un retraso, alteraciones esqueléticas y alteraciones faciales. El niño deja de hacer algunas cosas que hacía y empieza a tener un aspecto un poquito tosco.
A veces las manifestaciones son exclusivamente neurológicas y suelen hacer regresiones. En muchas ocasiones esta pérdida de capacidades es irreversible si no hacemos un tratamiento adecuado.
¿Qué beneficios tendría para estos niños que se incluyera la detección de las enfermedades lisosomales en el cribado neonatal en España?
Algunas de las enfermedades lisosomales son potencialmente tratables si las detectamos antes de que se produzcan esos daños progresivos. Identificar una enfermedad cuando una opción de tratamiento no permite rescatar ese daño neurológico probablemente no tenga demasiado sentido, salvo para el consejo genético, ya que son enfermedades hereditarias que en una misma familia pueden padecer más de uno o dos hermanos.
“Algunas de las enfermedades lisosomales son potencialmente tratables si las detectamos antes de que se produzcan esos daños progresivos”
La detección mediante cribado debe llevar obligado un tratamiento y un seguimiento adecuado. No tiene sentido implantar un programa de cribados si no tenemos opciones de tratamiento. Pero tenemos que diagnosticar de nacimiento aquellas que pueden ser tratables antes de que haya daño. Se pueden tratar mediante terapias farmacológicas o, en ocasiones, mediante técnicas que implican un trasplante de médula ósea, por ejemplo.
¿Por qué estas enfermedades y no otras? Es una pregunta que tenemos que hacernos entre todos. Pero, lógicamente, a las personas que trabajamos en enfermedades metabólicas nos gustaría que las enfermedades lisosomales tratables se incorporaran en los programas de cribado, en la medida de lo posible.
“¿Debemos hacer cribado? Sí; ¿de qué enfermedades? De las que son tratables y, especialmente, de aquellas que conocemos mejor”
Esto tiene sus efectos secundarios porque no conocemos todo sobre las enfermedades que cribamos. Las formas de manifestarse de la enfermedad son variables: leves, moderadas y graves. Hay pacientes o niños que pueden dar positivo en un cribado y no tenemos claro si van a hacer una enfermedad grave. Hacer enfermo a un niño que nunca iba a desarrollar una enfermedad grave puede que tenga sus conflictos o problemas éticos. Con lo cual tenemos ahí un grave dilema; ¿debemos hacer cribado? Sí; ¿de qué enfermedades? De las que son tratables y, especialmente, de aquellas que conocemos mejor, porque no vamos a caer en esos falsos diagnósticos o tratamientos.
¿Cuáles son esas enfermedades lisosomales que son tratables y que mejor se conocen?
Algunas se conocen muy bien, pero sus principales manifestaciones se inician en la edad adulta, como puede ser la enfermedad de Gaucher o la enfermedad de Fabry. En esas dos, probablemente no estaría indicado un diagnóstico en el periodo de recién nacido. Pero en otras enfermedades, como las mucopolisacaridosis, algunas lipofuscinosis o las ASMD, el diagnóstico muy precoz permite iniciar un tratamiento efectivo. Esas enfermedades son las que deberían incorporarse a los programas de cribado.
¿Los pediatras no especializados en ese tipo de patologías suelen tener en mente las enfermedades metabólicas congénitas para así dirigir la búsqueda de un diagnóstico precoz?
Esa es nuestra pelea de todos los días. Hay enfermedades metabólicas hereditarias cuyo diagnóstico se hace a partir de un niño que se pone muy enfermo en el periodo de recién nacido. Y en otras enfermedades son niños que pierden capacidades o habilidades que habían adquirido. El pediatra tiene que reconocer que ante un niño que pierde sus capacidades neurológicas y que tiene un aspecto con deformidades óseas o anomalías que podemos confundir con displasias óseas, debemos pensar que podemos estar ante un niño con una enfermedad lisosomal.
“El pediatra tiene que reconocer que ante un niño que pierde capacidades neurológicas y tiene un aspecto con deformidades óseas, podemos estar ante una enfermedad lisosomal”
Si, además, hay datos particulares, como puede ser un problema auditivo en edades precoces, enfermedades propias del adulto que aparecen en el niño, como el síndrome del túnel carpiano, algún tipo de anomalías esqueléticas o dolores que se han etiquetado falsamente como articulares de crecimiento o como artritis reumatoide, debemos pensar en la posibilidad de que estemos ante una enfermedad lisosomal.
El Post WS Rareview 2020 ha recogido lo más importante de lo que pudo verse en el World Symposium de EE.UU. del pasado mes de febrero. ¿En qué momento se encuentra la investigación en el ámbito de las enfermedades lisosomales en niños?
Es apasionante porque el desarrollo de las terapias avanzadas se aplica sobre este grupo de enfermedades porque son muy graves. Son solo entre el 1% y el 3% de las enfermedades metabólicas, pero no es un número desdeñable. Hay muchos ensayos preclínicos en animales con terapia génica mediante vectores o mediante edición genética que son efectivos para algunas enfermedades lisosomales.
Algunos pacientes se están sometiendo a ensayos en fases iniciales. Estamos siendo capaces de hacer terapias avanzadas mediante infusión de enzimas, no solo a nivel de sangre periférica y plasmático, que son capaces de tratar parte de los síntomas de la enfermedad, sino, también, a nivel del sistema nervioso central. Somos capaces de utilizar moléculas chaperonas o moléculas que inhiben la formación de los sustratos que se acumulan.
“El desarrollo de las terapias avanzadas se aplica sobre este grupo de enfermedades porque son muy graves”
Probablemente las enfermedades lisosomales más graves sean la punta de lanza del desarrollo de la nueva medicina, la medicina basada en terapias avanzadas. Puede que en muchas enfermedades raras genéticas acabemos creando un avatar de cada uno de estos enfermos para ver cómo se comporta su mutación concreta en un animal sobre el que ensayaremos algunos de los tratamientos que luego tendremos que probar en personas.
Los nuevos tratamientos ¿pueden realmente cambiar la historia y el rumbo de estas enfermedades?
Sin ninguna duda. Todavía es pronto para tener terapias genéticas que sean seguras, con garantía, no tenemos claro algunos aspectos como la duración o el efecto de la terapia. Tampoco tenemos claro cómo se va a financiar. Tenemos evidencia de que solo serían útiles si detectamos pronto las enfermedades, con lo cual primero habrá que desarrollar la detección muy precoz porque la terapia génica rescata la función de las células, pero no rescata la función del cerebro o no rescata aspectos de la vida del niño que han sido dañados.
Tenemos mucho que avanzar; por un lado, afianzar estos avances en tratamiento y, por otro lado, hacer el diagnóstico precoz que, como ocurre en Estados Unidos, va ligado a los programas de detección precoz en el periodo del recién nacido o incluso prenatales. Ya hay terapias intrauterinas para algunas enfermedades lisosomales.
“En los próximos cuatro o cinco años el modelo terapéutico de medicina va a cambiar para este tipo de enfermedades”
¿De qué plazos de año estamos hablando hasta que lleguen algunas de estas nuevas terapias?
La realidad de la terapia enzimática y de la terapia de reducción de sustrato ya está aquí. A veces puede haber un problema de financiación o de aprobación porque no tenemos claro si va a ser del todo efectivo o no del todo, y en qué medida. Si corrige las anomalías óseas y esqueléticas pero no la neurológica, probablemente es discutible que sea un tratamiento razonable. Tenemos que buscar otra vía para que lo sea.
En cuanto a la terapia génica, yo creo que nos quedan cuatro o cinco años. Pero la terapia génica está ahí para muchas enfermedades, y las lisosomales serán de las primeras. Aquellas que tienen afectación precoz y grave con compromiso neurológico en muchos niños. En los próximos cuatro o cinco años el modelo terapéutico de medicina va a cambiar para este tipo de enfermedades.
En el congreso Rareview organizado por Sanofi Genzyme se ha hablado del papel fundamental que tienen los lisosomas en el ciclo vital del nuevo coronavirus. ¿Cree que puede impactar la investigación en terapias contra el coronavirus en la investigación sobre estas enfermedades lisosomales?
Desde luego que sí. El lisosoma, que antes era una organela de segunda en la célula, ha pasado a ser un elemento fundamental en la regulación de muchos ciclos celulares, que juega un papel importantísimo en la replicación del virus y en la respuesta celular a la infección por el virus. Todo aquello que de alguna manera modifique la respuesta lisosomal, puede modificar la respuesta del SARS-COV-2 y viceversa.
“Todo aquello que de alguna manera modifique la respuesta lisosomal, puede modificar la respuesta del SARS-COV-2 y viceversa”
Los tratamientos que hayan demostrado efectividad para controlar algunos efectos inflamatorios no controlados o cascadas de muerte celular no controladas producidas por el virus, probablemente nos enseñen a utilizar herramientas o terapias que puedan ser efectivas para algunas enfermedades lisosomales que, a día de hoy, pensamos que son de difícil tratamiento.
Algunos de los efectos de las enfermedades lisosomales vienen derivados de los procesos inflamatorios que se generan dentro de la célula y no del déficit de la enfermedad lisosomal, del déficit de la enzima hidrolasa que reemplazamos con nuestra enzima de sustitución o con la terapia genética. Cómo controlar esa inflamación derivada de la disfunción del lisosoma va a ayudar a que las terapias que utilicemos para el Covid vayan a ser útiles en pacientes con enfermedades lisosomales.
“Algunas enfermedades lisosomales, como Gaucher, son casi modelos superponibles con lo que es la infección por Covid. Las aproximaciones terapéuticas también serán comunes”
Y tratamientos o aproximaciones a pacientes con enfermedad lisosomal, probablemente nos vayan a ayudar a entender respuestas inflamatorias anormales que se producen por el contacto con el SARS-COV-2. Con lo cual, hay una sinergia en la investigación en los dos sentidos.
Algunas enfermedades lisosomales, como Gaucher, son casi modelos superponibles con lo que es la infección por Covid. Es un síndrome de activación macrofágica de un grupo de células particulares que realmente se parecen en algunos aspectos a lo que es la infección por Covid en esa fase inflamatoria. Con lo cual, tendrán elementos comunes de respuesta y las aproximaciones terapéuticas también serán comunes.
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