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ARN mensajero y el gen LCOR para aumentar «radicalmente» el éxito de la inmunoterapia en cáncer de mama triple negativo

Investigadores del IMIM-Hospital del Mar que han desarrollado la manera de evitar la resistencia a la inmunoterapia del cáncer de mama triple negativo en modelos animales

..Redacción.
Científicos del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar) de Barcelona han descubierto un abordaje que puede incrementar «radicalmente» la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo, uno de los más agresivos, que afecta a pacientes más jóvenes. El trabajo ha descubierto que las células madre tumorales son invisibles al sistema inmunitario y evitan así que la inmunoterapia funcione, por lo que los investigadores ofrecen un nuevo abordaje terapéutico basado en la activación del gen LCOR mediante técnicas de ARN mensajero.

Han descubierto que las células madre tumorales son invisibles al sistema inmunitario y evitan así que la inmunoterapia funcione en el cáncer de mama triple negativo

En modelos preclínicos esta solución se ha mostrado «muy prometedora». Los resultados de la investigación liderada por el Dr. Toni Celià-Terrassa y el Dr. Joan Albanell del IMIM-Hospital del Mar, con participación de centros internacionales, se ha publicado en la revista Nature Cancer.

Según explican, la subpoblación de células más agresivas puede representar entre el 5 y el 50% de toda la población tumoral en el cáncer de mama triple negativo. Estas células tienen niveles bajos del factor LCOR, que juega un papel clave, que no se conocía, para que las células presenten en su superficie los antígenos que permiten al sistema inmunitario reconocer las células tumores y atacarlas. Por lo tanto, en el caso de las células madre tumorales, la baja presencia de este factor LCOR hace que resulten invisibles a las defensas del cuerpo y por tanto, evaden la inmunoterapia.

Estas células tumorales tienen niveles bajos del factor LCOR, que juega un papel clave, que no se conocía, para que las células presenten en su superficie los antígenos que permiten al sistema inmune reconcerlas y atacarlas

Los investigadores comprobaron con modelos animales con ratones como esta situación se revertía cuando se activaba el gen LCOR en este tipo de células y se ponía en marcha la maquinaria para ser detectadas por el sistema inmunitario. «Se trata de reconfigurar el tumor para hacerlo totalmente visible y, por lo tanto, sensible a la inmunoterapia, pasando de la invisibilidad a la visibilidad», apunta Iván Pérez-Núñez, investigador predoctoral del Laboratorio de Células Madre Cancerosas y Dinámicas de Metástasis del IMIM-Hospital del Mar, y primer firmante del trabajo.

Imagen: Organoide donde las células de color verde son las células madre cancerígenas que no expresan LCOR. Fuente IMIM.
Imagen: Organoide donde las células de color verde son las células madre cancerígenas que no expresan LCOR. Fuente IMIM.

Los investigadores comprobaron que al combinar esta aproximación con la inmunoterapia la tasa de respuesta al tratamiento era total. Se eliminaban todos los tumores, curando a los ratones a largo plazo. Este hecho permite evitar la reaparición del cáncer y la generación de resistencias. Pero, ¿cómo han reconfigurado el tumor para hacerlo visible a la inmumonterapia. Utilizando una estrategia muy similar a la de las vacunas de ARN mensajero contra el Covid-19.

Los investigadores comprobaron con modelos animales con ratones como esta situación se revertía cuando se activaba el gen LCOR en este tipo de células

Se sirven de esta tecnología para transportar e introducir en las células tumorales ARN del gen LCOR y activar su función. Se desarrollaron nanovesículas biológicas, pequeñas estructuras en forma de bolsa formadas en las células, para trasladar esta información. Después, comprobaron que lo hacían de forma exitosa, impidiendo la invisibilidad de las células madre tumorales.

«Lo que estamos haciendo es que el sistema inmunitario vea mejor a la célula tumoral. A diferencia de las células sanas, las células malignas tienen mucha más carga de antígenos ‘extraños’ reconocidos, no propios del sistema inmunitario. De esta manera, las defensas naturales del cuerpo reconocerán, atacarán y eliminarán las células malignas», explica el Dr. Celià-Terrassa. «Hemos encontrado cómo hacer que este tipo de cáncer de mama responda a la inmunoterapia en modelos preclínicos, haciendo a estas células visibles gracias a la utilización del mecanismo que regula la presentación de antígenos, potenciando así la respuesta a la inmunoterapia y su eficiencia».

Con una estrategia muy similar a la de las vacunas de ARN mensajero del Covid-19 han logrado activar el gen LCOR visibilizando las células del tumor

Esta estrategia puede ser aplicable a otros tipos de tumor de cáncer de mama y a otros tipos de tumor. Pero primero hay que llevarla a estudios de seguridad y ensayos clínicos en humanos. En todo caso, según el Dr. Joan Albanell, este abordaje abre una nueva vía. «Lo más importante es que los resultados experimentales demuestran una sensibilización sin precedentes del cáncer de mama triple negativo a la inmunoterapia, convirtiendo tumores resistentes en tumores virtualmente curables», apunta el también jefe del Servicio de Oncología del Hospital del Mar.

Hacer que la inmunoterapia funcione en cáncer de mama abriría una gran puerta terapéutica a la población que sufre esta enfermedad. También se convertiría en una opción muy buena para los casos más avanzados y en metástasis. «Esto nos motiva inequívocamente a investigar estrategias terapéuticas que puedan culminar en ensayos clínicos, y a investigar si puede ser aplicable a otros tumores», concluye.

«Los resultados experimentales demuestran una sensibilización sin precedentes del cáncer de mama triple negativo a la inmunoterapia»

La utilización de LCOR en combinación con inmunoterapia ha generado ya una patente y se creará una empresa derivada para su desarrollo. El estudio ha sido posible gracias a una ayuda CLIP del Cancer Research Institute de los Estados Unidos, a la financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). También gracias a la Asociación Española contra el Cáncer, a la Fundación Fero y a Ciberonc..

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