..Gema Maldonado.
Los tratamientos para hacer frente al cáncer provocan más efectos adversos graves en las mujeres que en los hombres. La quimioterapia, las terapias dirigidas y la inmunoterapia suponen para las pacientes un riesgo hasta un 34% mayor de sufrir estos efectos, tanto sintomáticos como objetivos, que para los varones. El riesgo se eleva hasta el 49% en los tratamientos con inmunoterapia. Son datos de un estudio retrospectivo de la Red de Investigación en Cáncer SWOG de Estados Unidos sobre más de 23.000 pacientes que participaron en ensayos clínicos de fase II y III de terapias contra el cáncer a lo largo de 30 años, entre 1989 y 2019. Sus resultados se han publicado en la revista Journal of Clinical Oncology (JCO).
Las mujeres tienen un riesgo de sufrir eventos adversos graves por los tratamientos de cáncer un 34% mayor que los hombres. En inmunoterapia el riesgo aumenta al 49%
Algunas autoras y aún pocos estudios ya han alertado de la existencia de sesgo de género en la investigación biomédica. Artículos como el de la Red de Investigación en Cáncer SWOG ofrecen cada vez más evidencias de que las enfermedades pueden tener elementos diferentes en función del sexo y los tratamientos puede tener distintos efectos en hombres que en mujeres. Recientemente se ha visto con el Covid-19: provoca mayor mortalidad en hombres, mientras las mujeres registran más efectos secundarios tras recibir las vacunas.
Sin embargo, el sexo sigue siendo una variable que muy pocas veces se incluye como objeto de análisis en las investigaciones. Tampoco en las evaluaciones de riesgos de los nuevos tratamientos. “Esto es algo sorprendente, dada la creciente individualización de los tratamientos en una era de medicina de precisión”, afirman los autores del estudio.
El sexo y sus diferencias sigue siendo una variable que muy pocas veces se incluye como objeto de análisis en las investigaciones en cáncer. Tampoco en las evaluaciones de riesgos de los nuevos tratamientos
“Históricamente se han incluido más hombres que mujeres en ensayos clínicos y en los estudios más básicos, los modelos más utilizados han sido animales macho. Nunca se ha tenido en cuenta la diferencia de sexo en el diseño de los ensayos“, afirma la Dra. Ruth Vera, coordinadora de la Comisión Mujeres en Oncología de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), quien creen que “sí, hay sesgos de género” en lo referente al cáncer, “ocurre en prácticamente todas las enfermedades”.
El sexo como modulador de la toxicidad de los fármacos
Hasta ahora se conocía que las mujeres tienen más eventos adversos cuando recibe quimioterapia que los hombres. Pero no hay muchos estudios que hayan abordado las diferencias de sexo en la inmunoterapia y las terapias dirigidas. El estudio publicado en JCO excluyó a los pacientes sometidos a tratamientos de cánceres específicos del sexo y analizaron un total de 8.838 mujeres y 14.458 hombres que habían participado en 202 ensayos. De todos estos pacientes, 17.317 recibieron quimioterapia, 2.319 fueron tratados con inmunoterapia y 3.560, con terapias dirigidas.
Dra. Vera:”Históricamente se han incluido más hombres que mujeres en ensayos clínicos y en los estudios más básicos, los modelos más utilizados han sido animales macho. Nunca se ha tenido en cuenta la diferencia de sexo en el diseño de los ensayos”
En total, el 64,4% de los pacientes analizados sufrió uno o más eventos adversos considerados graves (de grado 3 o superior). Los investigadores analizaron trece categorías sintomáticas de efectos adversos y 14 categorías objetivas. Las mujeres tenían un mayor riesgo de efectos adversos sintomáticos graves entre todos los tratamientos, especialmente la inmunoterapia. Además, las que recibieron quimioterapia o inmunoterapia experimentaron un aumento de los efectos adversos hematológicos graves.
“La mayor gravedad de los efectos adversos sintomáticos y hematológicos en las mujeres a través de múltiples modalidades de tratamiento indica que existen diferencias sexuales de base amplia”, afirman los autores del estudio. ¿A qué pueden deberse estos resultados? Los investigadores hablan de diferencias en los acontecimientos adversos que se notifican, pero también apuntan a la dosis total recibida o a la farmacogenómica del medicamento y cómo se metaboliza en hombres y en mujeres.
Los autores de la investigación hacen un llamamiento a estudiar el sexo y sus diferencias como modulador de la toxicidad de los tratamientos del cáncer
Por eso, hacen un llamamiento a estudiar el sexo como modulador de la toxicidad de los fármacos. Las diferencias que han encontrado son especialmente significativas en quienes recibieron inmunoterapia, “lo que sugiere que el estudio de los acontecimientos adversos de estos agentes es una prioridad”, añade. Si tradicionalmente en ensayos preclínicos se usan modelos macho y en ensayos clínicos se incluyen más hombres, no se ha investigado a fondo cómo puede afectar a las mujeres la toxicidad del fármaco.
La Dra. Ruth Vera apunta a que “posiblemente” las dosis de estos tratamientos no estén ajustadas a las necesidades de las mujeres. “Hay diferencias en la metabolización de los fármacos entre hombres y mujeres. Sabemos que el aclaramiento renal en mujeres puede ser un 20% inferior al de los hombres. También conocemos que hay mayor actividad de fitocromos que metabolizan en el hígado ciertos medicamentos en los hombres que en las mujeres. Estas diferencias de sexo afectan al perfil farmacocinético en muchísimos medicamentos y puede que haya sobreexposición al fármaco en las mujeres”, explica.
“Es un aviso de que algo no estamos haciendo bien y tenemos que incorporar esta realidad en los próximos ensayos clínicos”
Pese a estas diferencias, ya conocidas, es ahora cuando empiezan a proliferar las investigaciones sobre las diferencias por sexo en cáncer. “Nunca se ha tenido en cuenta”, lamenta la portavoz de SEOM, “si se hubiera hecho, ya tendríamos ensayos”. Con los hallazgos de estos nuevos estudios, “tenemos que plantear hacer estudios para validar estos resultados y aplicarlos. Ya tenemos algo sólido: el estudio de JCO nos indica que las mujeres tienen más riesgos de eventos adversos graves, con lo cual algo tenemos que hacer. Es un aviso de que algo no estamos haciendo bien y tenemos que incorporar esta realidad en los próximos ensayos clínicos“, argumenta la también jefa del Servicio de Oncología del Complejo Hospitalario de Navarra.
Diferencias de sexo biológico y de género
La Dra. Vera señala que en cáncer hay que tener en cuenta diferencias entre sexo biológico, las puramente genéticas, y género, algo que tiene mucho más que ver con los comportamientos que socialmente se relacionan con uno y otro sexo. “El género influye claramente en el cáncer, una enfermedad que tiene menos incidencia en las mujeres, la proporción en hombres con respecto a mujeres es de dos a uno, pero hay tumores que llega a ser de cuatro a uno. Una parte de esta incidencia diferente se puede ver influida por los hábitos de vida saludable, las mujeres los incorporan más fácilmente, y su respuesta ante programas de cribado: su participación es muy superior a la de hombres”.
“Cada vez hay más evidencias sobre diferencias en mecanismos moleculares: el sistema inmunológico funciona de forma diferente, las hormonas sexuales influyen, el microbioma es distinto y la función renal, también”
Pero hay otra parte, muy importante y que hasta ahora había sido objeto de pocos estudios: las diferencias biológicas entre hombres y mujeres. Los avances en diagnóstico genético y análisis moleculares en cáncer y la incorporación de la medicina de precisión están poniendo sobre la mesa estas diferencias por sexo. “Cada vez hay más evidencias sobre diferencias en mecanismos moleculares: el sistema inmunológico funciona de forma diferente, las hormonas sexuales influyen, el microbioma es distinto y la función renal, también”, enumera la oncóloga.
Un estudio publicado el pasado mes de marzo en Molecular Oncology muestra cómo el sexo puede afectar la carga mutacional de los tumores. Analizaron las firmas de infiltración inmunitaria en 19 tipos de cáncer en 1.771 hombres y 1.137 mujeres. La Dra. Vera destaca que varios de estos tumores “mostraron los sesgos sexuales más significativos en términos de infiltración de células inmunitarias, expresión génica del punto de control inmunitario y vías funcionales”.
Un estudio recientemente publicado ha mostrado diferencias por sexo en términos de infiltración de células inmunitarias, expresión génica del punto de control inmunitario y vías funcionales en varios tipos de cáncer
Así se observó en el adenocarcinoma de pulmón, el carcinoma escamoso de pulmón, el carcinoma de riñón y el escamoso de cabeza y cuello. Entre las conclusiones del estudio, destacan que “el sexo puede afectar al microambiente tumoral” y los biomarcadores específicos del sexo “pueden ayudar a adaptar la inmunoterapia en ciertos tipos de cáncer”.
En líneas de trabajo que permitan profundizar en estos conocimientos quiere avanzar la Comisión Mujeres en Oncología de SEOM. Este grupo de trabajo se creó con la idea de investigar las diferencias entre hombres y mujeres en el ámbito profesional de la oncología. Desde aspectos formativos, hasta en investigación o en puestos de relevancia. Pero a estos objetivos se han sumado otros. “Este año decidimos darle otro giro e incorporar cómo influye el sexo y el género en el cáncer”, cuenta su coordinadora. Revista la literatura científica, preparan publicaciones y quieren llevar a cabo una encuesta entre los profesionales de SEOM para saber hasta qué punto conocen la importancia de las diferencias en sexo y género en la enfermedad y sus tratamientos.
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