Dr. José Ángel Hernandez: “Las terapias que han cambiado el paradigma del tratamiento en la leucemia linfática crónica”

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..Redacción.
El gran cambio en el abordaje de la leucemia linfática crónica se ha producido a lo largo de la última década con la llegada de nuevas familias de fármacos, especialmente los inhibidores de la tirosina quinasa (BTK, por sus siglas en inglés), terapias dirigidas que han cambiado el paradigma de tratamiento, según explica a iSanidad el Dr. José Ángel Hernández, jefe de Servicio de Hematología del Hospital Universitario Infanta Leonor, en el marco de esta sección dedicada a los avances en esta especialidad con la colaboración de Janssen.

Así lo indican las últimas novedades y resultados de ensayos clínicos con estas moléculas presentadas en los congresos de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO 2022) y el encuentro de la Asociación Europea de Hematología (EHA 2022), con datos de seguimiento a largo plazo en pacientes con distintos perfiles de edad. El especialista profundiza en los nuevos objetivos que se marca la Hematología en el tratamiento de laleucemia linfática crónica y el valor de las terapias actuales.

¿Cómo ha cambiado la forma de tratar la leucemia linfática crónica con la llegada de las terapias dirigidas en los últimos años?
En esta enfermedad indolente se habían producido relativamente pocos avances en los últimos 20 o 30 años. Se seguía tratando a los pacientes que necesitaban y cumplían criterios de tratamiento a base de quimioterapia. En los últimos años, se habían añadido además, los anticuerpos monoclonales anti CD20.

Desde hace aproximadamente siete u ocho años empiezan a investigarse nuevas pequeñas moléculas dirigidas a las vías de señalización de los linfocitos B. El grupo más importante es el de inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). También es importante el grupo de inhibidores de BCL2.

«La tendencia con todos los nuevos fármacos que veníamos utilizando es administrarlos de forma combinada»

Estos tratamientos han supuesto una mejora clara en la supervivencia libre de progresión de los pacientes. Probablemente, también, en la supervivencia global, algo que iremos viendo a largo plazo. Y, sobre todo, estos tratamientos han supuesto una toxicidad disminuida, una mejor tolerancia y, por lo tanto, calidad de vida para los pacientes con leucemia linfática crónica.

¿Qué novedades se han dado a conocer en el Congreso de ASCO 2022 en relación a terapias dirigidas como los inhibidores de la tirosina quinasa?
Ya teníamos bastante información y, además de la aparición de algún fármaco nuevo de la familia de los inhibidores de BTK, se han actualizado los datos de ensayos clínicos de tratamientos en primera línea y de pacientes en recaída y refractarios con un BTK de segunda generación. Y esos resultados ponen de manifiesto datos muy buenos de eficacia y seguridad.

Pero creo que es relevante el estudio Captivate con un tratamiento de combinación de ibrutinib con venetoclax. Es un estudio en el que dos moléculas de diferente clase se administran juntas y con intención de alcanzar respuestas profundas y lo que se conoce como enfermedad mínima residual (MRD). Este es uno de los objetivos del ensayo en la cohorte de duración fija, cuyos datos se han actualizado a tres años con resultados excelentes que se han comunicado tanto en el congreso americano, ASCO 2022, como en el congreso europeo de la EHA.

«Las tasas de respuesta completa en el estudio Captivate se acercan al 60%. No se suelen conseguir tasas tan altas. La enfermedad mínima residual prácticamente alcanza el 80%»

¿Cómo pueden cambiar los resultados del estudio Captivate el tratamiento y el pronóstico de pacientes con LLC en recaída o refractarios?
Yo diría que la historia de la LLC era bastante monótona hasta hace unos 10 o 12 años. Sin embargo, ahora las cosas van cambiando mucho más rápidamente y la tendencia con todas las nuevas moléculas que veníamos utilizando es administrarlas de forma combinada, como muestra el estudio Captivate. Intenta lograr tasas de respuesta mayores, lograr supervivencias mayores y discontinuar los tratamientos durante tiempo. Por tanto, intentar limitar la toxicidad de los fármacos, que ya tienen una toxicidad francamente inferior a la quimioterapia, y disminuir el coste económico con tratamientos más recortados en el tiempo.

En la cohorte que se ha presentado a tres años con tratamiento de duración fija (15 meses de tratamiento, los tres primeros con ibrutinib y los 12 siguientes combinándolo con venetoclax), las tasas de respuesta completa se acercan al 60%, en concreto un 57%. No se suelen conseguir tasas tan altas. Y una enfermedad mínima residual que prácticamente alcanza el 80%, es decir, cuatro de cada cinco pacientes tiene enfermedad mínima residual. A pesar de que es un seguimiento todavía corto, el estudio ofrece tasas de supervivencia libre de progresión del 88% a tres años, y de supervivencia global del 98%.

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Todos estos datos que nos está proporcionando el estudio Captivate, con las reservas que hay que tener por la mediana de seguimiento de tres años, vienen a decir que en un futuro próximo intentemos buscar como objetivo la posibilidad de curación de algunas leucemias linfáticas crónicas y, por supuesto, la cronificación, intentando evitar toxicidades indeseadas y gasto farmacéutico en esta época en la que debemos ser sostenibles y, por supuesto, intentando conjugar eficacia y seguridad.

“El estudio Captivate viene a decir que intentemos buscar como objetivo la posibilidad de curación de algunas leucemias linfáticas crónicas y, por supuesto, la cronificación”

¿Cómo valora los resultados que está mostrando ibrutinib en leucemia linfática crónica?
El tratamiento con ibrutinib es uno de los fármacos que la Organización Mundial de la Salud ha incluido como esenciales dentro de su catálogo. Esto le da el estatus de ser un fármaco absolutamente fundamental, como lo es el grupo de inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton en la leucemia linfática crónica y en otras enfermedades en las que se está ensayando, como el linfoma de células del manto, la macroglobulinemia de Waldenström y otras neoplasias de célula B.

También se han dado a conocer en el mismo congreso, y se han publicado en The New England Journal of Medicine, los resultados del estudio Shine en linfoma de células del manto. ¿Cómo valora estos datos?
Es uno de los peores linfomas no hodgkinianos; de los linfomas de células B probablemente era el peor, y junto a los linfomas T son los de peor supervivencia. Hasta hace unos ocho o 10 años la supervivencia en pacientes mayores no pasaba de dos o tres años. El estudio Shine plantea en una de las ramas inmunoquimioterapia con bendamustina y rituximab, y un tratamiento de mantenimiento con rituximab. En la otra, exactamente el mismo tratamiento, pero añadiendo ibrutinib.

Los datos del estudio muestran una ventaja de 2,3 años de supervivencia libre de progresión en la rama que utiliza ibrutinib frente a la que no lo utiliza. Estamos hablando de una supervivencia libre de progresión en una población mayor que llega a 80 meses, es decir, prácticamente siete años. El cambio es claro. Lo bonito de la investigación en medicina es que vamos consiguiendo poco a poco hitos nuevos. En cáncer es difícil llegar a una curación, pero ir ganándole terreno poco a poco es muy estimulante.

«El estudio Shine muestra una ventaja de 2,3 años de supervivencia libre de progresión en pacientes mayores con linfoma de células del manto. En un futuro puede ser un nuevo estándar de tratamiento»

Además, en el estudio Shine hemos participado un número importante de centros españoles. He tenido el privilegio de ser uno de los autores y, como decía el Dr. Michael Wang, que presentó los datos en ASCO y en el congreso de EHA, en un futuro próximo puede ser un nuevo estándar. Sobre todo en el paciente mayor. Quizá también se pueda incluir ibrutinib en algunos de los esquemas de tratamiento del paciente joven con linfoma de células del manto. Son datos muy buenos que en los próximos años veremos cómo se van introduciendo y van cambiando el día a día; los resultados obtenidos en los ensayos clínicos tienen que transformarse en evidencias en los enfermos en vida real y en ventajas para nuestros pacientes con esta enfermedad.

¿Qué valor tiene la enfermedad mínima residual en la leucemia linfática crónica? ¿Se están consiguiendo objetivos vinculados a la MRD en los ensayos en marcha?
La enfermedad mínima residual negativa supone que haya menos de un linfocito clonal por cada 10.000 células en sangre periférica o en la médula ósea en el caso de la leucemia linfática crónica. Hoy en día hay investigaciones que consideran una célula de cada 100.000 o incluso una de cada millón. Pero, más allá de esto, se ha visto que los pacientes que alcanzan enfermedad mínima residual tienen tasas de supervivencia libre de progresión mucho mejores.

Todavía hoy las guías clínicas que seguimos habitualmente en la leucemia linfática crónica, emitidas por el Grupo Internacional de LLC, no dicen que debemos tomar decisiones en práctica clínica habitual en base a la enfermedad mínima residual. Sin embargo, en prácticamente todos los ensayos clínicos se considera una variable fundamental; un objetivo secundario e incluso primario en algunos de ellos, además de un tipo de variable subrogada de la supervivencia.

«Los pacientes con leucemia linfática crónica que alcanzan enfermedad mínima residual tienen mejores tasas de supervivencia»

El valor de la enfermedad mínima residual es un hecho. Probablemente, irá consiguiendo convertirse en un estándar en la práctica clínica habitual, un objetivo primario. En los próximos años iremos viendo su valor en esta enfermedad y en otras hematológicas, como por ejemplo, en el mieloma múltiple.

Antes comentó resultados de pacientes con LLC a tres años, pero también se han dado a conocer resultados de supervivencia global a largo plazo. ¿Qué indican los estudios ECOG y Resonate-2?
Ambos son estudios en leucemia linfática crónica en primera línea y con mayor seguimiento. En el primer semestre del año se han publicado resultados de ambos en revistas de la especialidad con alto factor de impacto. En concreto, el estudio ECOG 1912, del grupo independiente americano ECOG, compara en pacientes jóvenes sin comorbilidades ibrutinib y rituximab con la inmunoquimioterapia que habíamos utilizado tradicionalmente, fluradabina con ciclofosfamida combinada con rituximab.

Los resultados actualizados a seis años ponen de manifiesto, en primer lugar, que los datos de ibrutinib son mucho mejores que los de la inmunoquimioterapia. En segundo lugar, que cuando hacemos una diferenciación por un tipo génico, el gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGHV), tanto en el perfil mutado como en el no mutado, hay diferencias estadísticamente significativas. Es decir, las diferencias de las curvas [de Kaplan-Meier] se han separado incluso un poco más. Y esto no se veía en la anterior actualización que se había hecho a cuatro años en los pacientes mutados para IGHV.

Y, además, lo más importante es que se traduce en datos de supervivencia global mejores para la rama de ibrutinib que para la rama de inmunoquimioterapia. Por tanto, este ensayo a seis años en pacientes jóvenes muestra una consolidación y robustez mayor que la que ya se había comunicado previamente.

«El valor de la enfermedad mínima residual en LLC es un hecho y, probablemente, irá consiguiendo convertirse en un estándar en la práctica clínica habitual»

El ensayo Resonate 2 hace el estudio sobre el tratamiento en primera línea en el paciente mayor con otras comorbilidades. En este caso, se han actualizado los datos a ocho años y el resultado fundamental es que, a más de siete años, todavía no se ha alcanzado la mediana de supervivencia libre de progresión. Cerca del 60% de los pacientes que estaban utilizando ibrutinib y siguen con el fármaco, no han tenido progresión o muerte durante este periodo de tiempo. Si tenemos en cuenta que hablamos de una población mayor, vamos viendo cómo cambia el paradigma en el tratamiento.

El comparador en este ensayo (clorambucilo) probablemente hoy en día no sería aceptable porque era una quimioterapia oral que ya prácticamente no se utiliza. Pero lo que viene a decirnos el estudio es que el fármaco es claramente superior a la quimioterapia con un tiempo de seguimiento muy prolongado. Yo diría que supone la consolidación de los datos y de la experiencia con este tratamiento oral, con una curva de aprendizaje muy buena por parte de los hematólogos de todo el mundo. Sigue siendo el estándar o uno de los estándares en el tratamiento de estos pacientes con leucemia linfática crónica.

El avance de las técnicas de secuenciación masiva está permitiendo conocer mejor los cambios genéticos en las células cancerosas de la leucemia linfocítica crónica. ¿Cómo ayuda esa información a la hora de saber qué terapia administrar y también a la hora de hacer un pronóstico del paciente?
Las técnicas de NGS (secuenciación de nueva generación) se van introduciendo poco a poco en la rutina diaria. Hace cuatro o cinco años esto era prácticamente ciencia ficción y costaba muchísimo dinero. Hoy en día es mucho más sencillo plantear estas técnicas a nuestros pacientes casi en la práctica habitual. Aunque hay que tener cierto cuidado porque hay algunas informaciones que debemos saber manejar.

«La mutación del gen TP53 en leucemia linfática crónica predice un mal comportamiento y el paciente necesita tratamientos más dirigidos»

Para la toma de decisiones, lo más importante es saber si los pacientes con leucemia linfática crónica tienen o no la mutación del gen TP53. Diría que es la mutación universal en los cánceres, tanto sólidos como hematológicos, y que está asociada con un especial mal pronóstico. La existencia de esta mutación predice un mal comportamiento del cáncer y, por tanto, el paciente necesita tratamientos más dirigidos. En el caso de la leucemia linfática crónica tratamientos continuados con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton o tratamientos de combinación probablemente añadiendo dos familias, son o pueden ser en un futuro, respectivamente, la base del abordaje de estos pacientes.

Aparte de esta mutación, desde el punto de vista de la toma de decisiones hay que ver aquellas leucemias que tienen el patrón mutado del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. Diríamos que son linfocitos más maduros y, a pesar de que están mutados, tienen un mejor pronóstico. Las no mutadas para este gen suponen entre el 40 y el  45% de las LLC y tienen peor pronóstico.

Además, existe un panel de genes afectados en esta leucemia, aunque no es un panel muy abundante porque es una enfermedad que no tiene tantas mutaciones como, por ejemplo, las leucemias agudas. Todo esto se puede analizar en un panel en sangre periférica. No es obligatorio hacerlo en la médula ósea, con lo que podemos evitar molestias innecesarias al paciente. Desde luego, sigue siendo un campo de investigación creciente.

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