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Dra. Gironella: «Tenemos que intentar ofrecer la mejor terapia en primera línea a los pacientes con mieloma múltiple»

Dra. Mercedes Gironella, especialista en mieloma múltiple

..Redacción.
Para la Dra. Mercedes Gironella, especialista en mieloma múltiple de la Unidad de Hematología del IOB Institute of Oncology, la especialidad está «en el inicio de una nueva era» gracias a las nuevas terapias dirigidas que poco a poco están viendo la luz y, de manera especial, el mieloma múltiple, es una de las neoplasias de la sangre que «va liderando el cambio de estrategia». La también jefa de Operaciones en el Servicio de Hematología del Hospital Vall d´Hebron, recuerda cómo al inicio de su carrera, se centraban en «intentar controlar» los síntomas de los pacientes. Ahora, trabajan en «poder cronificar» el mieloma múltiple y considera que «podríamos llegar a la cura del mieloma».

La especialista conversa con iSanidad, en esta sección sobre avances en Hematología con la colaboración de Janssen, sobre el cada vez mayor valor pronóstico de la enfermedad mínima residual en el mieloma múltiple y analiza los últimos avances en terapias frente a este tipo de cáncer hematológico que la comunidad científica ha dado a conocer en ASCO 2022 y en el congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), así como los resultados de supervivencia global en pacientes con un seguimiento de varios años.

«La llegada de los anticuerpos monoclonales ha significado un cambio en las estrategias de tratamiento del mieloma múltiple»

¿Cómo ha cambiado en las últimas décadas el diagnóstico y el tratamiento del mieloma múltiple? 
Ha cambiado radicalmente. Cuando yo estudiaba Medicina, y casi cuando era residente, el mieloma múltiple era una enfermedad incurable en la que intentabas controlar los síntomas de los pacientes. Ahora, los que nos dedicamos al mieloma decimos que, no sé si será antes de jubilarnos, pero podríamos llegar a la cura del mieloma. Creo que aún no estamos en la cura, pero sí en un momento de poder cronificar o poder tener un control continuo de la enfermedad durante muchísimo tiempo. Ya empezamos a tener un porcentaje, todavía no muy alto pero importante, de pacientes que no recaen de su enfermedad o que fallecen por otras causas diferentes al mieloma múltiple.

¿Cómo ha mejorado el pronóstico de estos pacientes en los últimos años?
Radicalmente, no solamente el pronóstico de esperanza de vida, sino que también hemos mejorado el pronóstico en la calidad de vida. El perfil de toxicidad de los fármacos que estamos utilizando, las terapias dirigidas, no tiene nada que ver con el de la quimioterapia convencional que utilizábamos hace unos años. Tenemos que aprender de otros perfiles de toxicidad que están apareciendo, pero habitualmente no condicionan tanto la calidad de vida de los pacientes como los de antes.

¿Qué importancia tiene actualmente la enfermedad mínima residual (EMR) como valor pronóstico en mieloma múltiple y en las recaídas?
El Grupo Español de Mieloma (GEM) ha apostado desde hace años por la EMR y lo hace a través de la citometría de flujo. Se ha visto que es un valor pronóstico necesario. Todos aquellos pacientes que alcanzan la enfermedad mínima residual negativa van a tener un pronóstico mejor en cualquiera de las líneas de tratamiento y en cualquier perfil de edad.

«Los enfermos que alcanzan la enfermedad mínima residual negativa tienen mejor pronóstico en cualquier línea de tratamiento y edad»

Debería ser uno de nuestros objetivos alcanzar la EMR negativa, ya sea por citometría de flujo o con NSG [secuenciación de nueva generación], que hemos visto en otros países. Creo que, si se hace bien, la técnica con la que se mida no tiene más importancia. Pero realmente todos deberíamos intentar buscar tratamientos que alcancen ese objetivo, que sabemos que impacta directamente en el pronóstico.

¿Qué importancia tiene administrar la mejor opción terapéutica disponible para los pacientes y hacerlo cuanto antes?
En muchas de mis charlas yo utilizo la frase «lo mejor, lo primero». Antes estábamos acostumbrados a pensar que si dábamos una terapia, después no podríamos rescatar con otra porque condicionábamos el tratamiento de rescate. Estamos hablando de tratamientos que quizás duraban seis meses o un año. Esto ha cambiado radicalmente. Hemos visto recientemente estudios de terapias en primera línea en pacientes mayores que no pueden ser candidatos a terapias agresivas [con resultados] a 60 o 70 meses. Si tenemos este tiempo hasta una progresión y hasta la segunda línea de terapia, tenemos que intentar ofrecer lo mejor al principio, y dentro de cinco o seis años quizá tendremos otras terapias de rescate diferentes a las que tenemos hoy.

Dra. Mercedes Gironella, hematóloga especialista en mieloma múltple

«Aún no estamos en la cura, pero sí en la cronificación del mieloma múltiple»

Además, por la propia historia natural de la enfermedad o por causas que a veces no tienen nada que ver con el mieloma, en cada línea de tratamiento vamos a tener un 30% de pacientes que ya no se beneficiarán de esta segunda terapia. Así que pienso que hay que apostar por lo que consideramos lo mejor en cada línea de tratamiento.

¿Qué nuevas opciones terapéuticas en estudio o ya disponibles hay para pacientes refractarios o en recaída?
Estamos en un gran cambio en la Hematología en general, pero el mieloma múltiple es una de las enfermedades que va liderando este cambio de estrategia. Hemos entrado al 100% en la era de las terapias dirigidas, y aquí entran todas las terapias celulares; entra la inmunoterapia, donde podemos incluir los anticuerpos monoclonales solos y conjugados y los llamados anticuerpos biespecíficos. También los nuevos inmunomoduladores y terapias con células modificadas, cómo serían las CAR-T. Se nos han abierto unas posibilidades muy amplias y esto es el inicio de una nueva era.

«Las terapias dirigidas han abierto unas posibilidades muy amplias en el mieloma múltiple, es el inicio de una nueva era»

El anticuerpo monoclonal daratumumab está dando resultados positivos según se ha visto en el Congreso EHA 2022. ¿Qué dicen los datos de supervivencia global del estudio Castor?
Daratumumab fue el primer anticuerpo monoclonal que tuvimos disponible en el mieloma múltiple. Se dirige hacia una diana, en este caso CD38, que se expresa bastante en la célula plasmática, que es la enferma en el mieloma. Ser el primero tiene ventajas: los primeros trabajos que se hicieron con este anticuerpo ya tienen un largo seguimiento y podemos ver las respuestas de estos pacientes ya tratados hace muchísimos años.

Vemos que los pacientes tratados en segundas y terceras líneas con daratumumab, que ya entonces se combinó con un inhibidor proteasoma o bien con un inmunomodulador, ya sea con bortezomib o con revlimid, pudieron ser rescatados y tener una supervivencia libre de progresión bastante considerable en aquel momento. Además, no ha influido en los rescates posteriores porque seguramente se han podido beneficiar de otras terapias, lo que les ha acabado alargando la supervivencia.

«Debería ser uno de nuestros objetivos alcanzar la enfermedad mínima residual negativa en los pacientes de mieloma múltiple»

Estamos viendo que gracias a estas nuevas terapias, ya sean solas o combinadas, mejoramos la supervivencia de los pacientes con mieloma. Antes estábamos acostumbrados a tener relativamente pronto resultados en supervivencia y ahora, gracias a que las terapias son buenas, los tratamientos de rescate duran más tiempo y tienen que pasar muchísimos años hasta que tenemos esos resultados. Ya empezamos también a tener los resultados de supervivencia en primera línea con el tratamiento de rescate de aquellos pacientes tratados primeramente con daratumumab. En aquel momento lo mejor que teníamos eran estas terapias, y seguramente ahora estamos en una evolución de ellas.

Como ocurre en el estudio Castor, daratumumab se ha probado en combinación con otros fármacos para el estudio Pollux, también en mieloma múltiple como tratamiento de segunda línea. ¿Qué indican los datos de supervivencia global en estos pacientes?
Tanto en Castor como Pollux, uno combinaba daratumumab con un inhibidor de proteasoma y otro con un inmunomodulador, eran tratamientos que ahora, no es que estén obsoletos, pero los empezamos a utilizar en primera línea. Ahora hemos visto un aumento de la supervivencia con estos tratamientos de rescate en pacientes en segundas y terceras líneas. Ahora nos parece no infra óptimo, porque todavía hay pacientes que se pueden beneficiar de estos tratamientos, pero estas combinaciones las hemos empezado a utilizar en primera línea.

«Las terapias dirigidas han abierto unas posibilidades muy amplias en el mieloma múltiple, es el inicio de una nueva era»

¿Qué supone este tratamiento en el manejo del mieloma múltiple?
La llegada de los anticuerpos monoclonales ha significado un cambio en las estrategias de tratamiento del mieloma múltiple. Probablemente no por el hecho de que sea un fármaco diferente, sino porque hemos visto que se puede combinar con cualquier otra terapia. ¿Y qué acostumbra a pasar? Que habitualmente la eficacia de la otra terapia se potencia, y además, los efectos secundarios no suelen ser demasiado elevados al añadir daratumumab. Así que nos permite hacer combinaciones de tres o cuatro fármacos sin aumentar la toxicidad.

Los fármacos biespecíficos se consideran un avance importante en el tratamiento del cáncer hematológico. ¿Qué novedades hay con este tipo de terapias con el mieloma múltiple?
Estamos empezando a entrar en la era de los biespecíficos y de las terapias dirigidas. De hecho, ya se han presentado resultados importantes con algunos de ellos, ya sea talquetamab o teclistamab. Son moléculas que utilizan un anticuerpo que expresa la célula plasmática y, además, utilizan otro anticuerpo dirigido al sistema inmune, que hace que reconozca la célula tumoral y la acabe destruyendo.

«Los anticuerpos biespecíficos están dado respuestas bastante prometedoras en pacientes que no hubiésemos podido rescatar con nada. Hay que apostar por estas moléculas»

La diana más desarrollada o que parece que sea mejor en el mieloma es, básicamente,  BCMA. Pero también hemos visto que en estos congresos [ASCO y EHA] otros anticuerpos como GPRC5D que también pueden ser eficaces. Se han presentado ensayos en fase I y fase II de diferentes escalados de dosis y diferentes administraciones, tanto endovenosas como subcutáneas, y realmente las respuestas son bastante prometedoras.

Hay que conocer el tipo de pacientes que estaban incluidos en estos trabajos, que a veces son muy refractarios a otras terapias; no les hubiésemos podido rescatar con nada. Así que es un gran avance y hay que apostar por estas moléculas. Además, empezamos a ver que estos anticuerpos biespecíficos se pueden combinar con algún otro anticuerpo monoclonal, con lo que estamos ante una manera triple de atacar al mieloma. Es una muy buena opción de tratamiento de rescate que tendremos en breve.

«En todos los trabajos estamos viendo un 20% de pacientes en los que la enfermedad no sigue progresando, podrían ser ende los que empezamos a hablar de curación»

A nivel de toxicidades son bastante bien tolerados y aprenderemos a manejar el síndrome de liberación de citoquinas. Son fármacos poco tóxicos a nivel medular, por lo que pacientes con problemas de citopenias, de alteraciones de las defensas o del hemograma, los toleran bastante bien. También pudieran ser útiles en plasmocitomas extramedulares.

Teniendo en cuenta los avances terapéuticos en los últimos años, ¿cree que en los próximos años podremos hablar de terapias que cronifiquen la enfermedad o que logren aumentar el porcentaje de pacientes que se curan?
Sí, seguro vamos a cronificar la enfermedad. Empezamos a ver pacientes que enlazan una terapia tras otra, y cada vez estas terapias duran más tiempo, por lo tanto, creo que estamos cronificando la enfermedad. Hablar de la curación todavía es demasiado optimista. Pero sí empiezo pensar que hay pacientes jóvenes a los que podemos dar una intensidad de dosis más elevada, que incluso pasan por trasplante autólogo de progenitores y después podemos darles tratamientos de mantenimiento.

En todos los trabajos estamos viendo alrededor de un 20% de pacientes en los que las curvas empiezan a aplanarse y [la enfermedad] no sigue progresando. Estaría bien saber qué características tiene este 20% de pacientes porque podrían ser de los que empezamos a hablar de curación. Pero creo que generalizarlo es todavía muy complicado.

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