Redacción
Los ensayos clínicos con nuevas terapias para el mieloma múltiple, incluyendo combinaciones no previamente probadas, continúan mostrando resultados prometedores y consolidados. Estos avances se traducen en nuevas opciones que llegarán al arsenal terapéutico con el que cuentan los hematólogos para adaptarse a las necesidades de los pacientes. No obstante, la incorporación de nuevas terapias supone también un gran reto para estos profesionales: determinar la secuenciación óptima de administración de los tratamientos para aprovechar todo su potencial y brindar a cada paciente la mayor supervivencia posible con la mejor calidad de vida.
Este es uno de los retos que la Dra. María Victoria Mateos, hematóloga e investigadora clínica del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, que ha puesto sobre la mesa recientemente en el encuentro Post- ASCO & EHA – Mieloma Múltiple. Este evento de divulgación científica, organizado por Sanofi, ha servido para poner en contexto y analizar las últimas novedades sobre este tipo de cáncer hematológico que se compartieron en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO) y en el Congreso de la asociación Europea de Hematología (EHA), ambos celebrados este mes de junio. Este tipo de encuentros científicos permiten la formación y el intercambio de opiniones y experiencias entre los especialistas.
Los resultados se han centrado en nuevas combinaciones con anticuerpos anti-CD38 y alternativas farmacológicas en el caso de pacientes no candidatos a trasplante
Ya es habitual que cada año sean numerosas las novedades que se comparten en ambos congresos en torno al mieloma múltiple. Este año, los resultados se han centrado en nuevas combinaciones con anticuerpos anti-CD38 y alternativas farmacológicas en el caso de pacientes no candidatos a trasplante. También se han presentado datos sobre la administración de CAR-T en pacientes con varias líneas de tratamiento previas, así como resultados con anticuerpos biespecíficos ya aprobados y en investigación para pacientes en recaída. “Quizá tengamos pronto estas nuevas opciones terapéuticas y tenemos que plantear una secuencia porque el tratamiento que demos primero va a condicionar el que demos a continuación”, afirmó la Dra. Mateos.
La mayoría de las novedades que se han dado a conocer tienen que ver con tratamientos que se aplican en recaída, ya que el principal obstáculo al que se enfrentan médicos y pacientes de mieloma múltiple es que tarde o temprano aparecen la recidivas. Sin embargo, también se han dado a conocer algunos ensayos sobre pacientes de nuevo diagnóstico, cuyos resultados expuso el Dr. Enrique Ocio San Miguel, jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Terapias en pacientes de nuevo diagnóstico
En el caso de los pacientes de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos, se han presentado resultados de estudios que destacan la importancia pronóstica de la ausencia de enfermedad residual mínima. En los participantes que consiguieron este objetivo, optaron por suspender el tratamiento, incluso en aquellos que presentaban alteraciones citogenéticas.
Uno de los trabajos añadió el anticuerpo monoclonal elotuzumab al esquema KRd (carfilzomib, lenalidomida, dexametasona) como inducción antes del trasplante. Sus resultados indican que el 50% de los pacientes alcanzaron la enfermedad mínima residual negativa frente al 35% de los pacientes tratados únicamente con KRd. “Hay una clara ventaja en la asociación de elotuzumab a KRd y no añadimos toxicidad, vemos algo más de trombopenia de grado 3, pero no hay grandes efectos adversos aumentados”, apuntó el Dr. Ocio.
Otro cuadruplete se evaluó en el estudio Master, en el que se añadió el antiCD-38 daratumumab al esquema KRd. En ensayo evaluó la enfermedad mínima residual negativa y posteriormente dejó a los pacientes en observación sin tratamiento. En esta ocasión, los 123 participantes de nuevo diagnóstico fueron separados en tres cohortes en función de sus alteraciones citogenéticas: ninguna, una alteración y dos o más.
Actualmente para los pacientes candidatos a trasplante, el estándar de tratamiento continúa siendo el anti-CD38 con el esquema Vd
Los resultados tras el tratamiento global muestran que el 80% de los pacientes consiguen una enfermedad mínima residual de al menos 10 a la -5. Tras tres años sin tratamiento, entre el 80 y el 90% de pacientes sin alteraciones citogenéticas siguen libres de enfermedad, sin embargo, estos porcentajes caen hasta el 50% entre los pacientes con dos o más alteraciones de alto riesgo.
Ante estos resultados, “hay que hacer algo con los pacientes de alto riesgo”, apunta el hematólogo. En otros estudios presentados con tratamientos de mantenimiento, aquellos con dos alteraciones o más “tienen un pronóstico muy malo”, mientras que los que carecen de ellas o tienen una sola alteración presentan supervivencias libres de progresión de tres años. Con estos datos, el hematólogo cree que “deberíamos tomar decisiones en función de la enfermedad mínima residual y se podría parar el tratamiento en los pacientes con bajo riesgo citogenético. Pero es importante tratar de forma diferente a los que tienen alto riesgo: no se podrá parar el tratamiento, hay que ser más agresivos y usar ”. Actualmente para los pacientes candidatos a trasplante, el estándar de tratamiento continúa siendo el anti-CD38 con el esquema Vd.
Las terapias CAR-T mantienen la superioridad en los pacientes de alto riesgo
En el caso de los pacientes no candidatos a trasplante, se han empezado a ver datos sobre la aplicación de tratamientos con cuatro fármacos, en los que se añade un anti-CD38 a esquemas como VRd. También se han mostrado datos de un esquema que sustituye el anti-CD38 por otro anticuerpo anti BCMA. Las conclusiones que el hematólogo extrae de los resultados que ofrecen es que “sustituir el anti-CD38 en esta línea es difícil, dada su eficacia y tolerabilidad”, y añade que algunos de los no candidatos a trasplantes “se pueden beneficiar de los tratamientos con cuatro fármacos”, donde el estándar “sigue siendo” anti-CD38 con el esquema VRd (bortezomib, lenalidomida y dexametasona).
¿Qué puede hacerse ante recaídas precoces?
La Dra. Paula Rodríguez Otero, hematóloga e investigadora clínica de la Clínica Universidad de Navarra, compartió las últimas novedades aportadas en ambos congresos internacionales sobre terapias en pacientes de mieloma múltiple en recaídas precoces. La mejor opción actual en pacientes en esta situación que no son refractarios a lenalidomida ni a anticuerpos frente a CD-38 es el esquema daratumumab, lenalidomida y dexametasona. Ante pacientes refractarios a un anti-CD38, “podemos tratar con un triplete que incluirá lena-dexa”, apuntó la hematóloga. “El problema real lo representan los pacientes refractarios a lenalidomida, que son la mayor parte de los que vemos en la clínica”, añadió.
En estos pacientes se pueden administrar combinaciones que en los estudios están dando resultados positivos incluso en pacientes de alto riesgo, como ISA-KD (Isatuximab-carfilzomib-dexametasona), en la que se ha visto que administrar carfilzomib cada dos semanas “es igual de eficaz y seguro que hacerlo semanalmente y es más cómodo para el paciente”. Otros trabajos muestran que “es interesante añadir terceros fármacos con un distinto mecanismo de acción”. Es el caso de los resultados del estudio con selinexor, bortezomib y dexametasona y del ensayo de fase 2 con daratumumab, pomalidomida y dexametasona tras lenalidomida. En este último, la mediana de supervivencia libre de progresión llega a los 24 meses.
Según la Dra. María Victoria Mateos, entramos en una nueva era de dianas terapéuticas, anticuerpos inmunoconjugados y biespecíficos, terapias CAR-T y los nuevos fármacos celmods y modakafusp
Por su parte, las terapias CAR-T “mantienen la superioridad en los pacientes de alto riesgo”. Los datos del estudio CARTitude-4 que compara la CAR-T cilta-cel con el tratamiento estándar mostró que esta terapia mejoraba “de forma significativa” la supervivencia libre de progresión y las respuestas completas y globales. “Quizá cuando se apruebe sea un nuevo estándar para los pacientes en recaída refractarios a lenalidomida”, concluyó la Dra. Rodríguez Otero.
Necesidades médicas no cubiertas: pacientes triple expuestos y triple refractarios
Pese a todas las posibilidades de tratamiento, la Dra. María Victoria Mateos recordó que “sigue habiendo necesidades médicas no cubiertas”. Y son las que tienen los pacientes que han pasado por varias líneas de tratamiento, que han estado expuestos a inhibidores de proteasoma, inmunomoduladores anti-CD38 y anticuerpos monoclonales y son triplerefractarios. Hay diferentes tipos de fármacos en investigación que pueden llegar a ser clave para rescatar a estos pacientes. “Entramos en una nueva era de dianas terapéuticas, como gprc5d o BCMA; anticuerpos inmunoconjugados y biespecíficos, terapias CAR-T y los nuevos fármacos celmods y modakafusp”, enumeró la hematóloga.
Los últimos datos sobre los anticuerpos biespecíficos tras varias líneas de tratamiento y en pacientes triple refractarios ofrecen novedades. Tanto teclistamab como elranatamab muestran respuestas con remisiones completas de entre el 30% (elranatamb) y el 50% (teclistamab). Si bien los datos de seguridad indican que hay un aumento considerable de las infecciones graves, la Dra. Mateos se ha mostrado optimista con su manejo actual y futuro. “Ahora hacemos profilaxis adecuadas y soportes con inmunoglobulinas, además de cambiar su administración a una periodicidad quincenal y mensual. Se ha visto que la incidencia de infecciones disminuye”.
El encuentro Post- ASCO & EHA – Mieloma Múltiple ha servido para poner en contexto y analizar las últimas novedades sobre este tipo de cáncer hematológico
Los estudios presentados recientemente muestran los buenos resultados de las CAR-T (cilta-cel e ide-cel) en pacientes con recaídas triple refractarios con medianas de supervivencia libre de progresión de 13 meses (Estudio KarMMa 3) y de casi tres años (Estudio Cartitude-1). Sin embargo, la Dra. Mateos recordó que “es muy importante” evaluar la seguridad a largo plazo de las CAR-T. “No sabemos sus efectos secundarios, estamos aplicando una terapia viva”, recordó. El tiempo prolongado que requiere la manufactura de estos fármacos también es un factor que juega en contra de los pacientes, ya que puede superar las cinco semanas. Ya hay estudios que han reducido a 36 horas y dos días esa manufactura.
