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CAR-T: presente y futuro, de las neoplasias hematológicas a los tumores sólidos. Dr. Jesús García-Foncillas

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..Dr. Jesús García-Foncillas López. Patrono de la Fundación ECO y Director del Departamento de Oncología Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz.
La inmunoterapia contra el cáncer ha demostrado en un tiempo muy corto una clara eficacia clínica en el tratamiento de tumores sólidos y tumores malignos hematológicos. Y posiblemente uno de los cambios más significativos ha venido de la mano del uso de linfocitos T diseñados para expresar receptores quiméricos de antígenos (CAR).

Un CAR es una proteína de fusión quimérica compuesta por un fragmento variable de anticuerpo de cadena única extracelular (scFv), a menudo derivado de un anticuerpo específico de antígeno tumoral, que se fusiona genéticamente con dominios de señalización de células T intracelulares, redirigiendo así la especificidad de las células T y la activación hacia un antígeno expresado en la superficie de las células cancerosas de manera independiente del MHC. Utilizando tecnologías de transferencia de genes optimizadas y metodologías avanzadas de cultivo celular, el gen que codifica una construcción CAR puede integrarse de manera eficiente en el ADN de las células T no reactivas de los pacientes, convirtiéndolos en células T reactivas al antígeno del cáncer con potencial terapéutico.

Existe un futuro muy prometedor en el uso de la inmunoterapia celular en el tratamiento no sólo de las neoplasias hematológicas sino también de los tumores sólidos

Gran parte del éxito clínico de la terapia con células CAR T ha venido en el tratamiento de tumores malignos de células B positivos para CD19 utilizando células CAR T específicas de CD19 (CART19). Actualmente contamos ya con dos productos CART19 aprobados por la FDA, tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel. Tisagenlecleucel, desarrollado en la Universidad de Pennsylvania, se compone de un CD19 extracelular dirigido a scFv (FMC63) fusionado a CD137 (4-1BB) y dominios CD3z de señalización intracelular y ha sido aprobado para el tratamiento de la recaída de la leucemia linfoblástica aguda de células B y del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Axicabtagene ciloleucel utiliza el mismo scFv específico de CD19 pero contiene CD28 y CD3z como dominios de señalización intracelular y ha sido aprobado para el tratamiento de la recaída del linfoma de células B grandes.

Casi el 90% de los pacientes con recaída de una leucemia linfoblástica aguda logran una respuesta completa un mes después de la administración de la terapia con células CART19. Solo el 55% de los pacientes que experimentaron una respuesta completa inicial están libres de enfermedad al año, pero las recaídas rara vez se observan después del primer año. A pesar del éxito clínico sin precedentes de las células CAR T en estos tipos de procesos hemato-oncológicos, el uso de esta terapia ha traído consigo nuevos y desafiantes efectos secundarios y toxicidades. Tras el reconocimiento del antígeno tumoral objetivo, la activación y expansión de las células CAR T puede dar como resultado un síndrome de liberación de citoquinas, fundamentalmente IL2, IL6, IL10, IFN-gamma, así como un aumento de la PCR, ferritina y disminución del fibrinógeno.

La traducción del éxito de la terapia con CAR-T en las neoplasias malignas hematológicas al tratamiento de tumores sólidos no ha sido hasta el momento exitosa, pero sigue siendo una oportunidad clínica importante

La traducción del éxito de la terapia con CAR-T en las neoplasias malignas hematológicas al tratamiento de tumores sólidos no ha sido hasta el momento exitosa, pero sigue siendo una oportunidad clínica importante. Un factor clave para estos resultados desfavorables es que los tumores sólidos tienden a tener una composición celular heterogénea y, por lo tanto, carecen de expresión ubicua de un único antígeno asociado a tumor (TAA). Incluso cuando las respuestas aparecen inicialmente completas, la pérdida de antígeno es otro desafío importante que la terapia con células T CAR debe superar.

¿Cómo podemos abordar este problema? Las CAR son proteínas modulares arquitectónicamente rígidas que comúnmente consisten en un dominio de direccionamiento de antígeno extracelular, una región espaciadora extracelular, un dominio transmembrana y uno o más dominios de señalización intracelular. Por lo tanto, una vez que el CAR se integra en la célula T, la especificidad y la actividad redirigidas de la célula T modificada son permanentes y no se adaptan ni controlan fácilmente. Para superar esta limitación de la terapia con células CAR T, se han desarrollado diseños de receptores quiméricos alternativos que se basan en parte en los principios fundamentales de la arquitectura CAR convencional, pero proporcionan los medios para el control cuantitativo y temporal de la especificidad de las células CAR T: estas modificaciones han dado lugar a los receptores inmunes universales (UIR).

Todo ello abre un futuro muy prometedor en el uso de la inmunoterapia celular en el tratamiento no sólo de las neoplasias hematológicas sino también de los tumores sólidos.

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