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«Detrás de muchas enfermedades como el cáncer hay mecanismos embrionarios que se reactivan de manera descontrolada en el adulto”

El catedrático José María Pérez Pomares explica que los mecanismos embrionarios pueden activarse de forma descontrolada en la edad adulta e influir en el desarrollo de enfermedades

..Gema Maldonado.
¿Hasta qué punto los mecanismos embrionarios que hacen posible su adecuada formación pueden influir en el desarrollo de enfermedades?, ¿se conocen suficientemente los mecanimos que generan las enfermedades cardiovasculares?, ¿si hombres y mujeres expresan de forma diferente algunas proteínas, estas diferencias marca la incidencia de patologías cardiacas, metabólicas o el propio cáncer en uno y otro sexo?

Queda mucho por investigar en todos estos ámbitos, que pueden estar en la raíz de muchas enfermedades, y sobre los que habla para iSanidad el genetista José María Pérez Pomares, catedrático del Departamento de Biología Animal de la Universidad de Málaga y presidente saliente del grupo de trabajo en Desarrollo, Anatomía y Patología en la Sociedad Europea de Cardiología.

El genetista y catedrático José María Pérez Pomares señala la influencia que los mecanismos embrionarios pueden tener en el desarrollo de enfermedades a lo largo de la vida

El origen de esta entrevista era profundizar en un revelador estudio publicado en la revista científica Developmental Cell el pasado 15 de octubre. Sus autores mostraba que las diferencias cardíacas entre hombres y mujeres ocurren antes de la formación de las gónadas productoras de hormonas sexuales y que esas diferencias las inician genes ligados al cromosoma X, que producen proteínas que se expresan de forma diferente entre sexos. Incluso comprobaron que la ausencia de una de esas proteínas provocaba defectos en ratonas, pero no en ratones macho.

Más allá de hacer una lectura crítica de las aportaciones de esta investigación, Pérez Pomares, experto en el desarrollo embrionario del sistema cardiovascular, pone sobre la mesa la importancia de los mecanismos embrionarios para dar respuestas a interrogantes que plantean algunas de las enfermedades más prevalentes. Pero tambien habla de la falta de conocimiento de la fisiopatologia de muchas enfermedades cardiovasculares, que impide el desarrollo de fármacos más precisos, y que hace que «la cantidad real de fármacos que se usan para tratar estas enfermedades, que son completamente distintas entre sí, sea bastante corta».

¿En qué medida se conocen y se tienen en cuenta las diferencias entre sexos en la investigación biomédica en cardiología?
Es un aspecto muy importante, porque hay cierto tipo de enfermedades cardiovasculares en las que la incidencia varía mucho dependiendo del sexo. También ocurre con los síntomas que caracterizan a estas enfermedades.  Uno de los casos más conocidos es el de la cardiopatía isquémica y el infarto de miocardio. Los síntomas son bien distintos.

«Las diferencias importantes entre sexos que se dan en algunas patologías muchas veces no se observan en la investigación»

Sin embargo las diferencias importantes entre sexos que se dan en algunas patologías muchas veces no se observan en la investigación. No por dejadez, sino porque la investigación es algo muy complicado y hay que tener en cuenta el gasto general. A veces, buscar datos de patología humana de diferentes sexos o considerar de forma separada los sexos cuando trabajamos con animales en el laboratorio no es fácil.

También es muy interesante otro tipo de variabilidad sobre la que también aporta datos el estudio publicado en la revista Developmental Cell. Es la variabilidad dependiendo de la etnicidad. Compara cepas de ratones que tienen fondos genéticos distintos y observan diferencias importantes en la incidencia entre ellos  entre sexos. Este resultado sugiere que también dependiendo de la herencia genética, los factores que son patogénicos pueden manifestarse de una forma u otra.

Infografía 1 del estudio: diferencias-cardiacas-cromosomas-sexuales-proteinas

El estudio muestra que hay diferencias en el corazón de hombres y mujeres que vienen marcadas por genes del cromosoma X y no únicamente por hormonas sexuales. Esto es un gran cambio, ¿no?
Efectivamente, porque hasta ahora la interpretación acerca de la diferente incidencia de cierto tipo de enfermedades cardiovasculares entre sexos era muy sencilla; los dos sexos funcionan y se rigen por hormonas que son distintas. Estas hormonas son producidas por los ovarios y los testículos y las diferencias se deben a eso. Es un dogma en cierto modo por comodidad, porque sabemos que las hormonas tienen un efecto enorme sobre nuestros tejidos y su funcionamiento.

«El estudio asume que si hay diferencias entre ambos sexos en estos embriones pregonadales, son independientes de las hormonas sexuales y aportan datos que lo confirman. Esto permite empezar a pensar de una forma distinta»

Pero los autores estudian qué es lo que pasa en embriones antes de que empiecen a activarse los cromosomas directamente relacionados con las hormonas y con los ciclos reproductivos. Por tanto asumen que si hay diferencias entre ambos sexos en estos embriones pregonadales, son independientes de las hormonas sexuales. Y es verdad que en los cromosomas X e Y hay otros muchos genes que tienen funciones distintas que nada tienen que ver con los genes que controlan la producción de hormonas. Ya hay otros investigadores que han sugerido esta posibilidad y ahora el estudio de Developmental Cell aporta datos que confirman lo que hasta ahora era una hipótesis. Efectivamente esto permite empezar a pensar de una forma distinta.

Han hallado proteínas que se expresan de forma diferente en machos  y hembras y que pueden influir en el origen de enfermedades cardiacas en uno u otro sexo. ¿Qué impacto puede tener este conocimiento en la investigación en enfermedades?
A partir de dos tecnologías ellos han realizado análisis completos de la expresión de genes y de proteínas y encuentran alrededor de 95 proteínas que tienen una abundancia distinta entre un sexo y otro.  A partir de estas proteínas han identificado un gen que tiene una expresión muy distinta entre ambos sexos.

Tomando ese gen como referencia han hecho una prueba de concepto desarrollando un ratón al que han eliminado ese gen y, por tanto, esa proteína. Y, efectivamente, han observado que hay diferencias entre sexos en el funcionamiento del corazón. En particular, del ventrículo izquierdo. Pero los problemas cardiacos que ven en estos ratones son muy genéricos. Hay mucho por analizar aún, pero es un trabajo que tiene muchísimo esfuerzo detrás.

«Se podrían incluir proteínas que pueden tener un valor diagnóstico importante y probables marcadores de enfermedades con un sesgo en un sexo y otro»

¿Y cómo se traslada este conocimiento a la mejora de la salud en humanos?
Tendrán que comparar esas 95 proteínas que se expresan diferente entre sexos y ver qué pasa con ellas en humanos. Eso lleva un trabajo: hay que identificar las proteínas que son homólogas, correlacionar y ver en los datos clínicos si existe algún tipo de relación entre alguna enfermedad cardiovascular, el sexo del paciente y la expresión de esas proteínas.

Quizá también habría que hacer un trabajo de gestión y de política clínica porque es muy posible que estas proteínas no estén en la lista de marcadores que habitualmente se mira en un análisis de sangre. Se podrían incluir proteínas que pueden tener un valor diagnóstico importante y probables marcadores de enfermedades con un sesgo en un sexo y otro.

José María Pérez Pomares

«La cantidad real de fármacos que se usan para tratar enfermedades cardiovasculares que son completamente distintas es bastante corta»

Si se investigan a fondo estas y otras proteínas que se expresan diferente entre sexos en distintos tejidos, ¿se pueden llegar a conocer el origen de enfermedades cardiovasculares y de otras patologías?
Claro, mientras más sepamos de todas esas proteínas más vamos a poder profundizar en los mecanismos que generan la enfermedad. Esto es algo absolutamente crítico en la investigación biomédica y a veces se olvida. Es imposible proponer algún tipo de estrategia o de terapia para el manejo de los pacientes en la clínica con respecto a cierto tipo de enfermedades si no sabemos qué esperar.

Si queremos desarrollar una terapia realmente avanzada, con fármacos específicos, necesitamos conocer mucho más la fisiopatología de la enfermedad; qué le está pasando a las células, qué sucede de manera distinta entre diferentes tipos de células. Al final buscamos ese fármaco más preciso en el control de los problemas que genera la enfermedad.

«Con antiarrítmicos, anticoagulantes y metabloqueantes tenemos una triada mágica con la que prácticamente se trata cualquier tipo de enfermedad cardiovascular. Necesitamos fármacos mucho más precisos»

Si pregunta a alguien que practique la clínica en el ámbito cardiovascular se sorprenderá, porque la cantidad real de fármacos que se usan para tratar enfermedades cardiovasculares que son completamente distintas es bastante corta. Entre los antiarrítmicos, los anticoagulantes y los metabloqueantes tenemos una triada mágica con la que prácticamente se trata cualquier tipo de enfermedad cardiovascular.  Así que necesitamos mejores fármacos, que tengan un efecto mucho más preciso sobre las dianas.

Otro de los aspectos llamativos es el análisis que hacen en embriones.
Detrás de muchas enfermedades muy importantes, y esto incluye al cáncer, hay ciertos mecanismos embrionarios que son imprescindibles para el correcto desarrollo del embrión y que pueden tener un impacto negativo si se reactivan de manera descontrolada en el adulto. Cada vez hay más datos en este sentido. Hay estudios interesantísimos que dicen que en la calcificación aortica se está manteniendo en el tiempo un mecanismo que es propio del embrión. Al nacer, ese mecanismo es bloqueado. Si se desbloquea durante la vida adulta causa la acumulación de calcio.

«Hay ciertos mecanismos embrionarios que son imprescindibles para el correcto desarrollo del embrión y que pueden tener un impacto en el desarrollo de enfermedades si se reactivan de manera descontrolada»

Esto es especialmente interesante porque muchas veces olvidamos que somos un continuo con nuestro embrión. Antes de nacer hemos tenido una vida embrionaria de nueve meses que es determinante de todo lo que pasa después. Nuestros genes son los mismos que cuando éramos un embrión, lo que es distinto qué genes se activan en cada una de las partes de nuestra vida.

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