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Dr. Manel Esteller: “Toda medicina de precisión en realidad es multiómica y multidisciplinar”

Dr. Manuel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras

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..Juan Pablo Ramírez.
La aplicación de la epigenómica resulta cada vez más evidente en oncología, pero también en enfermedades neurológicas, metabólicas y patologías poco frecuentes. No se puede entender la medicina personalizada de precisión sin la epigenómica, “en realidad, es multiómica y multidicisciplinar”. Así lo pone de manifiesto en una entrevista con iSanidad, el Dr. Manuel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de Investigación ICREA, catedrático de Genética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y coordinador del Informe Anticipando Epigenómica, elaborado por la Fundación Instituto Roche.

¿Qué es la epigenómica y cómo la definiría?
La epigenómica es el conjunto de marcas químicas que otorgan actividad al genoma. Podemos imaginarnos que, si la genética es un abecedario, los signos de puntuación de la misma serían la epigenética, esas comas, esas mayúsculas, minúsculas, cursivas que ponemos a ese abecedario de la genética. De forma sencilla se puede entender pensando que una célula del ojo y de la piel tienen la misma genómica pero distinta epigenómica, y eso es lo que permite que haya una expresión específica de cada tejido y órgano.

La epigenómica es el conjunto de marcas químicas que otorgan actividad al genoma

¿Hasta qué punto puede ayudar la epigenómica al médico en el diagnóstico y en la elección de un tratamiento adecuado?
La epigenómica está sirviendo cada vez más para definir mejor las enfermedades diversas y también dar opciones terapéuticas. El caso más conocido sería en oncología. Hoy tenemos marcadores derivados de esta epigenética que facilitan predecir la eficacia de un tratamiento u otro. Está usándose por ejemplo en el caso de gliomas, de cáncer de mama y de ovario y también en los tumores de origen desconocido. Nos permite verdaderamente hacer una medicina de precisión, en vez de una medicina más amplia, con más efectos tóxicos y secundarios.

¿Cómo se ha avanzado en su implantación en la práctica clínica?
La práctica clínica de la epigenética ha avanzado un poco más lenta que la de la genética, aún no está completamente desarrollada como debería, porque fue una disciplina más joven que llegó a su reconocimiento décadas más tarde. Si vemos datos genéticos del cáncer desde los años 80, los más consolidados, no fue hasta finales de los 90 que se descubrieron las alteraciones más importantes epigenéticas en cáncer. Pero aparte de estos biomarcadores y dispositivos basados en epigenética, ha llegado a la práctica clínica porque hay fármacos epigenéticos. Estos fármacos, lo que hacen en el campo de la oncología sería inducir diferencia de células e inducir un cambio de expresión genética que hacen que la célula cancerosa se parezca a una célula normal. ¿Dónde se aplica esto? En leucemias, en linfomas y en sarcomas.

Toda medicina de precisión en realidad es multiómica y multidisciplinar. Sabemos que un paciente va a responder mejor a un fármaco porque tiene unos marcadores de inmunohistoquímica

¿Hasta qué punto podemos decir que puede existir una medicina personalizada de precisión sin la epigenómica?
Yo soy un firme creyente de que toda medicina de precisión en realidad es multiómica y multidisciplinar. Sabemos que un paciente va a responder mejor a un fármaco porque tiene unos marcadores de inmunohistoquímica. Pero también porque tienen estas mutaciones y también porque tiene alteraciones epigenéticas concretas, la alteración del gen MGMT, en glioma; la alteración del gen BRAC1, en cáncer mamario y de ovarios, etc. Y solo combinando todos estos parámetros multiómicos y multidisciplinares se tiene una lectura perfecta del tumor que permite decir si un paciente es un probable respondedor a un fármaco concreto.

¿Qué beneficios puede aportar la combinación de la epigenómica con las terapias avanzadas?
Hay muchas facetas en las que los tratamientos epigéneticos pueden usarse, y hay indicios primeros en el campo de neurodegeneración, en metabolismo, pero en cáncer lo que está cada vez implantándose más es la combinación con otras terapias. La célula cancerosa es como una pequeña evolución y aprende a adaptarse a un fármaco, pero si se administran dos fármacos con distintas dianas le cuesta más evolucionar y adaptarse.

Por ejemplo, si se trata con un agente que daña el ADN como un platino además de este fármaco epigenético esto permitirá una mejor respuesta. Incluso en el campo de las inmunoterapias, una forma de que los tumores muestren sus antígenos y tengan mejores respuestas inmunes es usando fármacos epigenéticos, que desenmascaran estas proteínas tumorales para que el sistema inmune pueda reconocerlas. De esta manera, los fármacos epigéneticos, que se usan a dosis relativamente bajas mantenidas en el tiempo con poca toxicidad, son agentes ideales para combinar con fármacos y quimioterapia clásica y con fármacos de terapia molecular, fármacos dirigidos con determinadas mutaciones también.

Hay indicios primeros en el campo de neurodegeneración, en metabolismo, pero en cáncer lo que está cada vez implantándose más es la combinación con otras terapias

¿Existe un consenso completo entre todas las especialidades sobre la necesidad de identificar nuevos biomarcadores? ¿Hasta qué punto puede ayudarnos aquí la epigenómica?
De muchas maneras. En el campo de la predicción en la oncología, el biomarcador nos puede predecir si un tumor puede originar metástasis o no. Nos puede decir además si hay enfermedad mínima residual, si es un tumor primario o secundario, identificar el origen del tumor de origen desconocido. Y esto nos permite utilizar mejores terapias. Es decir, hay un amplio abanico de aplicaciones donde las pruebas epigenéticas tienen un recorrido muy importante.

Entiendo que la oncología es una de ellas, probablemente la que más pero ¿qué especialidades se han beneficiado de la epigenómica?
Hay varias. Todas las enfermedades humanas tienen un componente ambiental, un componente genético y un componente epigenético. Podemos imaginarlos como un traductor entre el ambiente y la genética. En enfermedades metabólicas, sabemos que fármacos epigéneticos son capaces de cambiar el uso de la energía. Esto tiene que ver con aplicaciones posibles en diabetes de tipo 2 o de tipo 1 o incluso en obesidad. Sabemos que hay genes epigéneticos cuya alteración se asocia a una propensión a la obesidad.

En el campo de las enfermedades neurodegenerativas sabemos que, tanto alzhéimer como párkinson, presentan cambios específicos en el córtex cerebral, en el hipocampo, en regiones que pueden ser eventualmente usadas como biomarcadores. Después, finalmente es muy importante también en las enfermedades raras o minoritarias porque muchas veces el gen mutado en estos niños es un gen epigenético, es un gen que pone, quita o lee estas marcas químicas que controlan el genoma. El caso más conocido es el síndrome de Rett que es la segunda causa de discapacidad intelectual en mujeres y en el mismo está mutado un gen que lo que hace es como un imán unirse al ADN que está modificado epigenéticamente. Estas niñas presentan alteraciones y ahora podemos pensar en formas de devolver la actividad a estos genes mutados gracias a estos mecanismos epigenéticos.

Todas las enfermedades humanas tienen un componente ambiental, un componente genético y un componente epigenético

¿A qué retos se enfrenta la epigenómica en el futuro?
Hay varios retos. El primero es que el médico no tenga miedo de una nueva disciplina, que le suena a poco de la carrera o incluso de una de la residencia. Pero se puede pensar que es como otra genética, una genética que se suma. Igual que antes se pedía solo la bioquímica para comprobar colesterol en la sangre, ahora se pide la bioquímica y la genética. Esto nos permite hacernos preguntas, ¿tiene una mutación este gen? ¿tiene un polimorfismo de riesgo cardiovascular? Pues lo mismo sucede ahora con este tercer nivel que sería el nivel epigenético. ¿Tiene metilado este gen? ¿Tiene acetilado el otro gen? Y esto ayuda a estratificar mejor al paciente y definir mejores terapias.

Esa es una de las complejidades, explicarlo bien para que de forma sencilla el facultativo lo entienda. Y la segunda es que también hemos de trasladar esto a técnicas sencillas a nivel de usuario que no requieran mucha complejidad bioinformática, ha de ser sencillo hacer todo esto. Igual que pedimos una prueba de PCR de forma rutinaria en el hospital, hay pruebas de PCR rutinarias que en realidad están estudiando la epigenética de las células.

¿Cómo se puede hacer para llegar al profesional médico para que pierda ese miedo?
Una forma de que el personal médico pierda ese reparo al usar unas técnicas epigéneticas o de diagnóstico, es explicando y demostrando de forma práctica su utilidad. Por ejemplo, una vez tuvimos una paciente con una metástasis de origen desconocido. Es decir, el tumor primario no se encontraba por ningún sitio. Le hicimos un test epigenético y vimos que esa metástasis provenía del pulmón. Y además como era una señora no fumadora, podíamos demostrar que tenía una mutación en un gen, y para esa mutaciónhabía un fármaco asociado. Y esa paciente tuvo una buena respuesta. Es decir, desde la ignorancia completa de una metástasis de origen desconocido a un tratamiento específico al final. Y eso es un ejemplo claro de cómo se puede aplicar este conocimiento.

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