..Gema Maldonado.
El futuro hacia el que caminan las terapias con células CAR-T puede cambiar los tratamientos estándar para abordar los cánceres hematológicos. Pronto se aprobarán estas terapias en nuevas indicaciones o como tratamiento de segunda línea. Incluso, los resultados “prometedores” que se están obteniendo con esta terapia celular avanzada han hecho que “el número de trasplantes alogénicos” haya “caído de manera significativa”.
Lo cuenta la Dra. Anna Sureda Baladi, jefa del Servicio de Hematología Clínica en Institut Català d’Oncologia (ICO) L’Hospitalet y del Grupo de Tumores Hematopoyéticos y Linfoides del Idibell. Las terapias con células CAR-T, aún muy jóvenes, están en pleno desarrollo con CAR-T de segunda, tercera y hasta cuarta generación y otras en ensayos derivadas del microbioma y de células madre pluripotenciales. Incluso ya hay estudios que tratan de aplicarlas a otras enfermedades como el lupus. Sobre el presente y el futuro de las terapias con células CAR-T hablamos con la también presidenta de la Sociedad Europea de Trasplante Hematopoyético (EBMT, en sus siglas inglesas).
Los trasplantes de progenitores hematopoyéticos requieren mucha experiencia y conocimiento, pero se trata de un procedimiento maduro. ¿Se puede seguir innovando en este tipo de procedimientos?
El trasplante de progenitores hematopoyéticos es la primera estrategia de terapia celular que utilizamos los hematólogos con el objetivo de curar pacientes, tanto adultos como niños, de determinadas enfermedades hematológicas. Es un procedimiento en el que ya tenemos mucha experiencia. Forma parte del día a día, pero se puede seguir innovando en él. Como casi siempre pasa en medicina, el trasplante no es capaz de curar a todos los pacientes que son candidatos al mismo; seguimos investigando para disminuir las recaídas del trasplante así como la mortalidad relacionada con el procedimiento.
“Seguimos investigando para disminuir las recaídas del trasplante así como la mortalidad relacionada con el procedimiento”
¿Pueden ser las CAR-T nuevas alternativas a los trasplantes de progenitores hematopoyéticos?
El término “nuevas alternativas” es un poco amplio, pero es verdad que los resultados tan prometedores e interesantes que se están consiguiendo con células CAR-T probablemente van a modificar la manera en la que utilizamos los trasplantes en un futuro más o menos próximo, al menos, en determinadas patologías como los linfomas B agresivos de células grandes.
Actualmente las células CAR-T tienen tres indicaciones aprobadas por la EMA, linfomas de células grandes B agresivos que hayan fracasado, como mínimo, a dos o más líneas de tratamiento y leucemia aguda linfoblástica B también recaída o refractaria en niños y adultos hasta los 25 años de edad. La tercera indicación,aprobada por la EMA a finales de 2020, y que aún no tiene precio y reembolso en España, es la utilización de un constructo CD19 para los pacientes con linfoma de células del manto, otro tipo de linfoma de células B, también en recaída o refractario al tratamiento con ibrutinib, tratamiento estándar para pacientes con linfoma del manto en recaída o refractario.
“Las células CAR-T han desplazado de manera significativa al trasplante alogénico en pacientes con linfoma difuso de células B grandes”
En el caso del linfoma agresivo de células grandes B, que es con diferencia la indicación más frecuente de tratamiento con CAR-T actualmente, ya estamos viendo en Europa y, principalmente, en Estados Unidos, que las CAR-T han desplazado de manera significativa al trasplante alogénico.
El número de trasplantes alogénicos ha disminuido con la introducción de las células CAR-T y es probable que el número de trasplantes autólogos se modifique en un futuro no muy lejano, con las nuevas aprobaciones que se esperan de células CAR-T en fases más tempranas de la enfermedad, pacientes con enfermedad primariamente refractaria o en primera recaída temprana. Es probable, también, que en un futuro el número de trasplantes vuelva a aumentar, teniendo en cuenta que las células CAR-T no son curativas en el total de los pacientes que las reciben.
“Espero que la utilización de la terapia CAR-T anti CD19 para linfoma de células del manto tenga un precio y reembolso próximo en España. Actualmente no la podemos utilizar”
¿En qué nuevas indicaciones de CAR-T se está trabajando?
Es probable que los resultados positivos de dos ensayos prospectivos aleatorizados fase 3 den la indicación de dos constructos CD19 para tratar a pacientes con linfoma difuso de células grandes primariamente refractario o en recaída temprana. En España, espero que la utilización de la terapia CAR-T anti CD19 para linfoma de células del manto tenga un precio y reembolso próximo. Actualmente no la podemos utilizar.
En un futuro no muy lejano, quizá las células CAR-T se van a poder utilizar en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario. Por último, la otra gran indicación en número de candidatos que llegará pronto será el mieloma múltiple tras tres o más líneas de tratamiento previas.
“Se está trabajando en células CAR-T que no se derivan de los linfocitos del paciente. Pueden venir derivadas del microbioma y de otras células pluripotenciales”
¿Qué terapias CAR-T de nueva generación vamos a ver?
Actualmente estamos utilizando fuera de ensayos clínicos lo que nosotros llamamos células CAR-T de segunda generación. Las hay también de tercera y de cuarta generación. Pero además se está trabajando en células CAR-T que no se derivan de los linfocitos del propio paciente, sino que pueden venir derivadas del microbioma y de otras células pluripotenciales que también pueden utilizarse como vehículos de receptores antigénicos quiméricos. Estos nuevos CAR-T ya se están utilizando en el contexto de ensayos clínicos, aunque en fases muy preliminares.
También se trabaja en la utilización de células CAR-T alogénicas: se trata de linfocitos T que derivan de donantes sanos. Los CAR-T alogénicos pueden estar almacenados en el hospital. De esta forma, están listos para ser utilizados cuando un paciente lo requiera. No hay que esperar varias semanas como ocurre actualmente con la producción de las células CAR-T autólogas. Veremos en los próximos años, en función de los resultados, su utilización fuera de los ensayos clínicos.
“En los tumores sólidos puede haber diferentes dianas terapéuticas que hacen más complejo el desarrollo de un constructo CAR-T 100% eficaz”
En cuanto a la aplicación de las CAR-T en tumores sólidos, ¿la veremos en un futuro cercano?
Desde el punto de vista conceptual, la posibilidad de utilizar los linfocitos T del propio paciente para atacar tumores sólidos es muy interesante; se trata, además, de tumores mucho más frecuentes que los hematológicos. Pero la dificultad añadida que se encuentran los investigadores es que, a diferencia de los tumores hematológicos, en los que hay una diana terapéutica bastante única y poco expresada por las células normales, en los tumores sólidos puede haber diferentes dianas terapéuticas que hacen más complejo el desarrollo de un constructo CAR-T 100% eficaz. Es un ámbito en la que se está avanzando mucho, aunque va un poco por detrás de la hematología. Probablemente también veremos su desarrollo en un futuro.
Y en otras enfermedades, ¿se podrían aplicar las terapias CAR-T?
En el reciente Encuentro Europeo de Células CAR-T se desarrolló una mesa específicamente dedicada a enfermedades extrahematológicas, principalmente patologías reumatológicas. Existe alguna publicación al respecto que incluye un número pequeño de casos. La utilización de los linfocitos del propio paciente para luchar contra la enfermedad es una estrategia que se puede aplicar fuera de la hematología. Pero en este ámbito estamos aún muy “en mantillas” y se requiere mucha más investigación, mucho más tiempo y mucha más dedicación de recursos. Pero son campos en los que también se está trabajando.
“En el campo de las CAR-T académicas España está en una posición inmejorable y bien merecida en Europa”
¿Qué situación tiene España en cuanto a investigación y desarrollo de producción celular para poder contar con terapias celulares?
En el campo de las CAR-T académicas, España se encuentra en una posición inmejorable y bien merecida en Europa. Tenemos un grupo líder en el desarrollo de células CAR-T en el Hospital Clínic de Barcelona; ; la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios ha aprobado recientemente el uso como medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial el CAR-T ARI-0001, que fue el primer constructo desarrollado por el Hospital Clínic. En la actualidad tienen otro ensayo clínico en marcha destinado a pacientes con mieloma múltiple.
Desde el punto de vista de la utilización de células CAR-T comerciales, que fueron también desarrolladas por la academia y en algún momento se vendió la patente o se hizo un convenio con la industria para el desarrollo de ensayos y su producción a gran escala, España está exactamente al mismo nivel que otros países europeos. Probablemente el número de centros autorizados para realizar estos tratamientos es demasiado bajo en comparación con los grandes países europeos. Es una asignatura pendiente que esperemos que se resuelva en breve, porque el número de centros también tiene un impacto en la accesibilidad de los pacientes a un tratamiento en concreto.
“El número de centros autorizados para realizar estos tratamientos es demasiado bajo en comparación con los grandes países europeos”
¿Qué retos tienen que superar todavía las CAR-T?
Es una terapia nueva que necesita de un periodo de aprendizaje para optimizarla. Cada estrategia terapéutica tiene sus peculiaridades y, concretamente, las CAR-T son fármacos que no están disponibles en la farmacia del hospital, por lo tanto hemos de esperar el tiempo de producción del medicamento. Un tiempo en el que hemos de mantener al candidato a recibir las CAR-T en las mejores condiciones posibles, y esto es un desafío que hemos tenido que aprender a manejar.
En segundo lugar, ha sido un reto establecer equipos multidisciplinares en los hospitales con capacidad para administrar esta terapia, con el fin de manejar todo el proceso y las toxicidades características de este fármaco. Hemos tenido que comprender y manejar de forma adecuada los efectos secundarios característicos de las CAR-T, que son importantes; no estábamos acostumbrados a manejar el síndrome de liberación de citocinas ni la toxicidad neurológica relacionada con las CAR-T.
“La mortalidad relacionada con la administración de células CAR-T está por debajo del 5%, no muy elevada si se compara con la del trasplante alogénico”
Actualmente, con un equipo multidisciplinar y cierto entrenamiento, son toxicidades muy bien manejadas. Hay que tener en cuenta que la mortalidad relacionada con la administración de células CAR-T está por debajo del 5%. No es muy elevada si se compara con la del trasplante alogénico, un procedimiento más complejo y que requiere un mayor aprendizaje y formación por parte de los equipos multidisciplinares.
Y en el ámbito de la producción de células CAR-T, ¿qué desafíos hay?
Hay retos, aunque nos quedan un poco más lejanos porque la producción de la mayor parte de las CAR-T no depende de nosotros. Pero, cuando hablamos de las CAR-T comerciales, es importante que la industria garantice de alguna manera el suministro del producto para todos aquellos pacientes que lo necesiten. Otro de los retos en el que la industria está trabajando es el tiempo de producción de las CAR-T. Este es un elemento fundamental para los pacientes.
También es un desafío es el aumento de la capacidad de producción de las células CAR-T en sus plantas. El medicamento debe llegar al 100% de los pacientes que puedan ser candidatos a recibirlas según las indicaciones aprobadas en el momento actual. Pero hay que tener en cuenta que en breve van a venir nuevas indicaciones dentro de la misma patología o para diferentes patologías.
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