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Investigadores de Europa, Estados Unidos y Australia han identificado 75 regiones del genoma asociadas a la enfermedad de Alzheimer. Cuarenta y dos de estas regiones son nuevas, es decir, nunca antes se habían implicado en la enfermedad. Los resultados, publicados en la revista Nature Genetics, aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos biológicos en juego y abren nuevas vías de tratamiento y diagnóstico.
La enfermedad de Alzheimer es compleja y multifactorial, que suele desarrollarse después de los 65 años, con un fuerte componente genético
El alzhéimer es la forma más común de demencia. Una enfermedad compleja y multifactorial, que suele desarrollarse después de los 65 años, con un fuerte componente genético. Se cree que la mayoría de los casos están causados por la interacción de diferentes factores de predisposición genética con factores ambientales. Por ello, identificar los factores de riesgo genético de la enfermedad es esencial si queremos mejorar nuestra comprensión y tratamiento de la misma. Los avances en el análisis del genoma humano, junto con los estudios de asociación de todo el genoma, están dando lugar a importantes avances en este campo.
Aunque el conocimiento de la enfermedad sigue mejorando, por el momento no hay cura. Los medicamentos disponibles se dirigen principalmente a ralentizar el deterioro cognitivo y a reducir ciertos trastornos del comportamiento. Para comprender mejor los orígenes de la enfermedad, uno de los principales retos de la investigación es caracterizar mejor sus factores de riesgo genéticos, identificando los procesos fisiopatológicos en juego, y proponer así nuevas dianas terapéuticas.
En el marco de una colaboración internacional, investigadores del Inserm, del Instituto Pasteur de Lille, del Hospital Universitario de Lille y de la Universidad de Lille (Francia) realizaron un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) sobre el mayor grupo de pacientes con alzhéimer creado hasta ahora, bajo la coordinación del director de investigación del Inserm, Jean-Charles Lambert.
Los medicamentos disponibles para el tratamiento del alzhéimer se dirigen a ralentizar el deterioro cognitivo y a reducir ciertos trastornos del comportamiento
También, ha contado con el European Alzheimer’s & Dementia Biobank (EADB). Asimismo, cuenta con la participación de Ace Alzheimer Center Barcelona y Fundación CIEN. Ambos centros son los promotores del consorcio nacional de genética de demencias Gr@ace / Degesco. Iniciativa que aglutina a los principales centros nacionales y que se articula en el marco del Ciberned.
El Dr. Pascual Sánchez Juan, director científico de la Fundación CIEN, advierte que el trabajo “supone un paso importante no sólo en el conocimiento de las causas de la enfermedad, sino en el uso de esta información en la clínica y hacia el establecimiento de la medicina de precisión”. Además, añade que “los sistemas de puntuación del riesgo genético y los nuevos avances en marcadores de sangre y ‘marcadores digitales’ serán un punto de inflexión en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. Así, permitirán una mayor precisión y precocidad a la hora de poner en marcha las intervenciones terapéuticas”.
Por su parte, el Dr. Adolfo López de Munain, neurólogo clínico y director científico del Ceberned, considera que este trabajo “refleja el potencial científico de los grupos de investigación. Por otro lado, identifica pistas fisiopatológicas en relación con la enfermedad que podrían apuntar a nuevas estrategias terapéuticas sobre bases comunes con otras enfermedades del sistema nervioso central”.
El objetivo del estudio es identificar factores de riesgo genético asociado a aspectos concretos de la enfermedad
Estos estudios consisten en analizar el genoma completo con el objetivo de identificar factores de riesgo genético asociados a aspectos concretos de la enfermedad. Gracias a este método, los científicos pudieron identificar 75 regiones (loci) del genoma asociadas al alzhéimer. “Tras este importante descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles un significado en relación con nuestros conocimientos clínicos y biológicos. El principal fin era comprender mejor los mecanismos celulares y los procesos patológicos en juego”, explica Lambert.
Así, los científicos confirmaron la importancia de los procesos patológicos. Sus análisis de las distintas regiones del genoma confirman que algunas están implicadas en la producción de péptidos amiloides y en la función de la proteína Tau. Además, estos análisis también revelan que una disfunción de la inmunidad innata y de la acción de la microglía está en juego en la enfermedad de Alzheimer. Por último, este estudio muestra por primera vez que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) está implicada en la enfermedad.
Estos hallazgos confirman los conocimientos sobre los procesos patológicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vías de investigación terapéutica. Por ejemplo, confirman la utilidad de la realización de ensayos clínicos de terapias dirigidas a la proteína precursora amiloide; la continuación de la investigación sobre las células microgliales iniciada hace unos años; y la focalización en la vía de señalización del TNF-alfa.
Por primera vez, este estudio muestra que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) está implicada en la enfermedad
Los investigadores también idearon una puntuación de riesgo genético para evaluar mejor qué pacientes con deterioro cognitivo desarrollarán, en los tres años siguientes a su manifestación clínica, la enfermedad de Alzheimer. “Aunque esta herramienta no está pensada en absoluto para su uso en la práctica clínica en la actualidad, podría ser muy útil a la hora de establecer ensayos terapéuticos para categorizar a los participantes según su riesgo. Además de mejorar la evaluación de los medicamentos que se están probando”, explica Lambert.
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