Nuevo método para predecir con mayor rapidez y precisión los antígenos que activan células inmunitarias específicas

Células-inmunitarias

..Redacción.
Un equipo de científicos de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, ha desarrollado un nuevo método para predecir con mayor rapidez y precisión qué antígenos provocarán una fuerte respuesta inmunitaria. Su método, publicado en la revista Nature Methods, podría ayudar a los científicos a desarrollar inmunoterapias más eficaces contra el cáncer. En este sentido, los linfocitos T, una clase de células inmunitarias, se arrastran y pasan junto a otras células mientras patrullan por el cuerpo, utilizando los receptores de los linfocitos T para leer molecularmente los péptidos, o trozos cortos de proteínas, que se encuentran dentro de proteínas más grandes llamadas complejos mayores de histocompatibilidad (CMH o pMHC) que sobresalen de las superficies celulares.

Las células sanas del huésped presentan una serie de CMH que no desencadenan una respuesta inmunitaria. Sin embargo, una vez que las células T reconocen los péptidos indicadores de enfermedad, se activan para encontrar y eliminar las células que llevan estas firmas. Entender cómo las células T distinguen sensiblemente estos péptidos antigénicos de los péptidos del huésped para evitar matar por error a las células del huésped ha sido un misterio durante mucho tiempo. «Una célula T puede detectar un solo péptido antigénico entre un mar de 10.000 o 100.000 péptidos no antigénicos que se muestran en las superficies celulares», explica Polly Fordyce, directora de la investigación.

Los péptidos más antigénicos son aquellos cuyas interacciones con los receptores de las células T se hacen más fuertes en respuesta al deslizamiento

«La clave de la selectividad está en el deslizamiento de las células T», afirman los investigadores. El deslizamiento de las células T somete a tensión los enlaces entre los receptores y los péptidos y, en la mayoría de los casos, esa tensión adicional es suficiente para romper ese enlace. Pero a veces, tiene el efecto contrario. El coautor del estudio, Chris García, junto a otros investigadores, ya habían demostrado que los péptidos más antigénicos son aquellos cuyas interacciones con los receptores de las células T se hacen más fuertes en respuesta al deslizamiento. «Es algo así como una trampa de dedos chinos. Cuando se tira un poco de la interacción receptor-antígeno, la unión en realidad dura más tiempo», apunta Fordyce.

Identificar los mejores pares antígeno-receptor requiere aplicar simultáneamente esa fuerza de deslizamiento, o cizallamiento, entre un péptido y una célula T. Además, se ha de medir la activación de las células T para obtener datos repetibles para muchos posibles pares péptido/receptor celular. No obstante, los métodos existentes requieren mucho tiempo y pueden dar lugar a la medición de un solo péptido con cientos de células T en un día. En este sentido, el primer autor del estudio, Yinnian Feng, desarrolló un truco que permite al equipo medir 20 péptidos únicos que interactúan con miles de células T en menos de cinco horas.

Los investigadores pudieron realizar cientos de experimentos individuales en paralelo mediante el uso de perlas marcadas con un color único

Asimismo, para fabricar un sistema simplificado que imita a las células con péptidos colgantes, construyeron pequeñas perlas esféricas de un material que se expande al calentarse y adhirieron a sus superficies unas cuantas moléculas de un pMHC determinado con péptidos. Tras depositar una célula T sobre cada perla y esperar el tiempo suficiente para que los receptores se unieran a los péptidos, calentaron muy ligeramente la perla. La expansión de ésta aumenta la distancia entre los puntos de unión. El correspondiente estiramiento de la célula T imita la fuerza que experimentaría al deslizarse por las células del cuerpo. Tras ejercer esa fuerza, el equipo midió la actividad de las células T.

Por otra parte, pudieron realizar cientos de experimentos individuales en paralelo mediante el uso de perlas que están marcadas con un color único. Esto hace posible el seguimiento de múltiples pMHC diferentes. Además, tomaron dos conjuntos de imágenes en forma de mosaico a través de cada portaobjetos después de cada ejecución. Un conjunto refleja qué pMHC está mostrando una perla determinada y el otro  cómo de activa es cada célula T encima de esa perla. El cruce de estas imágenes les permite saber qué antígenos han provocado las respuestas más fuertes de las células T.

En esta demostración de su plataforma, el equipo demostró, con 21 péptidos únicos, que sus resultados confirmaban los péptidos activadores y no activadores conocidos para un receptor de células T. A su vez, descubrían un antígeno previamente desconocido que inducía una fuerte respuesta de las células T.

Los investigadores tienen previsto crear bibliotecas de más de 1.000 péptidos para descubrir nuevos antígenos en el futuro

En colaboración con el laboratorio de García, también han empezado a abordar un reto en la inmunoterapia. Los receptores de células T que forman las interacciones de mayor afinidad con los antígenos, suelen activarse también con péptidos no antigénicos en el organismo. Es decir, un peligroso efecto secundario que provoca la muerte de células sanas. Con su tecnología, el equipo caracterizó los receptores de células T diseñados para reconocer específicamente los antígenos tumorales sin reactividad fuera del objetivo.

En el futuro, tienen previsto crear bibliotecas de más de 1.000 péptidos para descubrir nuevos antígenos. Esperan que este método, o una forma optimizada del mismo, pueda utilizarse algún día para mejorar las inmunoterapias personalizadas. «Esta plataforma puede ayudar a mejorar los esfuerzos para diseñar células T que se dirijan específicamente a las células cancerosas, así como a determinar qué antígenos son capaces de activar de forma potente las propias células T de un paciente para que se dirijan más eficazmente a las células cancerosas», concluye Fordyce.

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