..Gema Maldonado.
Los resultados de su investigación pueden leerse en Nature, el expositor de avances científicos más prestigioso del mundo, y pueden trasladarse pronto a la práctica clínica, ofreciendo respuestas en el abordaje del cáncer colorrectal metastásico gracias a nuevos datos genómicos. En el inicio de la era de la medicina personalizada y con algunos tratamientos dirigidos ya rodados, los Dres. Elena Élez y Rodrigo A. Toledo, investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), han dado un paso más poniendo un nuevo “apellido” al cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS) y con mutación BRAFV600E.
Han descubierto que aquellos pacientes que tiene mutaciones en el gen RNF43 son los que mejor tasa de respuesta a la terapia anti BRAF/EGFR tienen. Con ello, mejora el tiempo libre de progresión de la enfermedad y la supervivencia. Su siguiente objetivo es validar estos resultados para llevar su descubrimiento cuanto antes a las consultas oncológicas. Pero su investigación va más allá, ya que el conocimiento generado con los datos genómicos que han analizado aporta un “extremo valor” para la investigación mundial. Y es que hasta ahora, según explican a iSanidad, había pocos tumores colorrectales con mutaciones en el gen BRAF secuenciados.
“La mutación BRAFV600 se encuentra en el 8-12% de los tumores colorrectales avanzados”
Hablamos de un tipo de cáncer no muy habitual. ¿Qué incidencia tiene el cáncer colorrectal metastásico con MSS con mutación BRAFV600E? ¿Qué porcentaje o qué proporción de estos pacientes no responde a la doble terapia anti BRAF/EGFR?
E. Élez: El 95% de los pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal metastásico presentan un tumor de características MSS (del inglés microsatellite stable). Esto significa que son tumores que tienen poca probabilidad de responder a ciertas terapias, en concreto a la inmunoterapia. Por otro lado, la mutación BRAFV600 se encuentra en el 8-12% de los tumores colorrectales avanzados.
¿Puede que existan otras mutaciones en este tipo de cáncer colorrectal metastásico que puedan convertirse también en biomarcadores?
E. Élez: Sabemos que el cáncer colorrectal es un tumor muy heterogéneo. Esto significa, a modo de ejemplo, que aunque podamos encontrar una mutación predominante en el tumor, pueden existir otras mutaciones que ocurren a la vez. Mutaciones que pudieran influir en la evolución de la enfermedad y/o la respuesta a determinados tipos de tratamientos. Por este motivo, pretendimos hacer un estudio genómico más amplio de modo que nos permitiera encontrar estas otras alteraciones moleculares que así nos permitiera entender mejor la respuesta a terapias dirigidas en el cáncer colorrectal V600E mutado.
“Pretendimos hacer un estudio genómico más amplio que nos permitiera encontrar otras alteraciones moleculares para poder entender mejor la respuesta a terapias dirigidas”
Para el grupo de pacientes que no tienen mutaciones en el gen RNF-43 y que responden peor a la terapia, ¿qué perspectivas hay actualmente? ¿Hay posibilidades de investigación para hallar respuestas?
E. Élez: En el momento actual estamos trabajando en otros biomarcadores y potenciales mecanismos de resistencia más allá de este gen.
Han analizado más de 20.000 genes. ¿Hace cuánto tiempo este análisis hubiera sido materialmente imposible? ¿Cómo han podido hacer el análisis?
R. A. Toledo: El tumor es una enfermedad donde células sanas adquieren una serie de mutaciones en su ADN que producen a una proliferación celular descontrolada. Así, secuenciar el ADN de los tumores es una herramienta que los científicos utilizan frecuentemente para conocer cómo el tumor de cada paciente fue formado, que vías moleculares adoptan para su crecimiento, y finalmente para buscar potenciales dianas terapéuticas.
Los datos genómicos del análisis de 20.000 genes humanos “nos posibilitaron descubrir las mutaciones en el gen RNF43 como biomarcador de respuesta al tratamiento con anti BRAF y EGFR”
Para descubrir la razón por la cual algunos tumores respondían al tratamiento mientras otros no, comparamos las mutaciones de los tumores de los pacientes respondedores y no respondedores. Para ello, utilizamos una técnica llamada exoma, que analiza todos los 20.000 genes del genoma humano a la vez. Esta técnica existe hace más de 10 años, pero requiere un grupo multidisciplinario que tenga biólogos y bioinformáticos expertos para poder realizar el análisis e interpretación correcta de los datos. Estos análisis nos posibilitaron descubrir las mutaciones en el gen RNF43 como biomarcador de respuesta al tratamiento con inhibidores de BRAF y EGFR.
Los resultados obtenido de esos miles de genes, ¿pueden dar respuestas a otras preguntas de investigación que se planteen ustedes u otro equipo?
R. A. Toledo: Un estudio como este tiene un nivel de complejidad y multidisciplinariedad bastante alto y para poder ser llevado a cabo con éxito involucró grupos clínicos e investigadores especializados en genómica del cáncer, en biología celular, en bioinformática y estadística clínica entre otros. El avance de la ciencia depende de esta multidisciplinariedad, y por tanto es extremamente colaborativa. Además del hallazgo en sí, el dataset genómico generado en estudios como el nuestro tiene un extremo valor para la investigación a nivel mundial, especialmente porque los tumores CRC-BRAF son infrecuentes y hay pocos tumores secuenciados en los bancos genómicos actuales.
“Un estudio como este tiene un nivel de complejidad y multidisciplinariedad bastante alto. El avance de la ciencia depende de esta multidisciplinariedad, y por tanto es extremamente colaborativa”
¿Qué procedimiento hay que seguir para conseguir incorporar este hallazgo como un biomarcador para este tipo de cáncer?
R. A. Toledo: La incorporación de un biomarcador en la clínica requiere resultados claros, reproducibles y que añadan valor clínico, como, por ejemplo, en la elección del mejor tratamiento para ser ofrecido a los pacientes. En nuestro estudio obtuvimos una evidencia fuerte de la correlación entre las mutaciones en el gen RNF43 en pacientes con cáncer de colon MSS y la respuesta a terapia dirigida, que pudimos confirmar en una cohorte externa usada para su validación. El próximo paso natural será analizar otras cohortes para seguir el proceso de validación y entender el potencial de este posible nuevo biomarcador en la clínica.
¿Cuáles son los siguientes pasos que se plantea el equipo de investigación con respecto a este tipo de cáncer y qué preguntas quiere responder?
R. A. Toledo y E. Élez: Desde un punto de vista clínico, hay que seguir identificando causas de resistencia primaria adquirida así como estrategias para poder revertirla. Tenemos interés en expandir el proceso de validación del potencial predictivo de las mutaciones RNF43 en el contexto del cáncer colorrectal subtipo BRAF. En el laboratorio realizaremos experimentos para entender las consecuencias moleculares de las mutaciones RNF43 relacionadas con una mejor respuesta y evaluar si podemos diseñar nuevas terapias dirigidas que incrementen la supervivencia de los pacientes.
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