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Científicos de Scripps Research, IAVI, el Instituto Ragon, Estados Unidos, y Moderna han diseñado y validado una prometedora estrategia de vacuna eficaz contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La investigación describe los primeros pasos de una vacuna que pretende impulsar la creación de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs). Es decir, anticuerpos lo suficientemente amplios como para combatir y proteger contra muchas variantes diferentes de un virus. El trabajo ha sido publicado en la revista científica Immunity.
Al identificar los bnAbs más prometedores y los genes humanos necesarios para fabricarlos, así como al diseñar proteínas y ARNm candidatos a vacunas para iniciar la creación de bnAbs y verificar los candidatos a vacunas, el equipo está allanando el camino para crear una vacuna contra el VIH. En este sentido, llevan mucho tiempo estudiando cómo un pequeño porcentaje de infectados por el VIH son capaces de producir bnAbs, incluso cuando se desarrollan durante la infección. En estos casos, surgen demasiado tarde para ayudar a bloquear el virus.
La investigación describe los primeros pasos de una vacuna que pretende impulsar la creación de anticuerpos ampliamente neutralizantes
Sin embargo, los investigadores han demostrado que los bnAbs pueden proteger contra el virus si están presentes antes de que una persona se infecte con el VIH. Esta observación ha llevado a los científicos a intentar desarrollar vacunas que induzcan bnAbs en personas sanas. No obstante, el diseño de dichas vacunas ha resultado difícil. Este nuevo estudio pretende romper el bloqueo eligiendo cuidadosamente los bnAbs a provocar y diseñando vacunas personalizadas que obliguen al sistema inmunitario a producir los bnAbs objetivo de forma gradual.
El equipo se centró en los bnAbs que se unen al ápice de la proteína pico del VIH (análoga a la proteína pico del SARS-CoV-2). Estos bnAbs del ápice emplean bucles extremadamente largos (denominados bucles HCDR3) para atravesar la proteína de la espiga como una lanza. Al unirse al ápice de la espiga del VIH, los bnAbs impiden que el VIH infecte las células humanas.
Para ello, los científicos necesitaban determinar primero si la población general tenía las células precursoras que eventualmente conducirían a la creación de estos potentes bnAbs. “Encontrar los bnAbs que necesitamos es como buscar una aguja en un pajar. Para fabricar una vacuna eficaz, primero debemos encontrar los anticuerpos precursores que puedan convertirse en bnAbs. Al mismo tiempo, ver si esos anticuerpos precursores son lo suficientemente comunes en la población general como para estimularlos”, ha comentado el Dr. Zachary Berndsen, profesor adjunto de bioquímica en la Universidad de Missouri, Estados Unidos.
El estudio pretende romper el bloqueo diseñando vacunas personalizadas que obliguen al sistema inmunitario a producir los bnAbs objetivo de forma gradual
Todos los bnAbs maduran a partir de un tipo de glóbulo blanco productor de anticuerpos, llamado célula B ingenua. Estos linfocitos B suelen denominarse precursores de la “línea germinal”. Mediante análisis bioinformáticos de una enorme base de datos de 1.200 millones de secuencias de anticuerpos humanos, descubrieron que dos bnAbs de la línea germinal tenían las células B precursoras más frecuentes. Esto llevó al equipo a centrarse en el desarrollo de una vacuna adaptada para inducir esos dos tipos de bnAb.
“Los largos bucles HCDR3 de los bnAbs del ápice son raros en los anticuerpos humanos, por lo que cabría esperar que los precursores de estos bnAbs del ápice también fueran raros. Sin embargo, descubrimos que dos clases de bnAbs del ápice tenían precursores relativamente comunes, por lo que decidimos centrar nuestra estrategia de diseño de vacunas en esos dos bnAbs”, argumenta Jordan Willis, otro de los autores del trabajo.
“Decidimos centrar nuestra estrategia de diseño de vacunas en dos clases de bnAbs del ápice que tenían precursores relativamente comunes”
Asimismo, los investigadores descubrieron que las proteínas naturales de espiga del VIH no se unen a los precursores de la línea germinal de los dos bnAbs objetivo. Es decir, que el uso de una proteína natural de espiga del VIH como vacuna no induciría las respuestas de bnAb deseadas. Por tanto, diseñaron una proteína pico del VIH modificada que puede unirse a los precursores de la línea germinal de ambos bnAbs objetivo. Esta proteína sirve como inmunógeno de cebado, la primera inyección de la vacuna que se une y activa las células B precursoras adecuadas para iniciar el proceso de producción de los bnAbs deseados.
Después de muchas rondas de diseño y extensas pruebas in vitro, combinadas con instantáneas de microscopía crioelectrónica, el equipo creó un inmunógeno de cebado exitoso. Además, demostraron entonces que el nuevo inmunógeno era capaz de unirse con éxito a las células B precursoras de la línea germinal y provocar las respuestas deseadas en ratones que expresan los genes de la línea germinal de los bnAb con la misma baja frecuencia con la que aparecen en los seres humanos.
Las respuestas de los anticuerpos tienen potencial para convertirse en bnAbs que puedan combatir el VIH, según los científicos
“Este es un paso muy importante. Demuestra que la vacunación con nuestro inmunógeno puede provocar respuestas de los precursores a los que nos dirigimos. También demostramos que la vacunación con una proteína del VIH no modificada no podía provocar esas respuestas, lo que demuestra que nuestra ingeniería de afinidad era necesaria”, añade Willis. Las respuestas de los anticuerpos tienen potencial para convertirse en bnAbs que puedan combatir el VIH. En este sentido, los científicos intentarán conseguir en futuros estudios con diferentes inmunógenos de refuerzo que aún están en fase de diseño.
Dado que una vacuna exitosa debe ser viable también desde el punto de vista de la fabricación, el equipo colaboró con científicos de Moderna para formular con éxito sus inmunógenos dirigidos a la línea germinal en vacunas de ARNm (similares a las vacunas contra el Covid-19). Este enfoque proporcionó una respuesta de anticuerpos en los ratones aún mejor que la formulación típica de las vacunas, además de ser más sencilla y rápida de fabricar.
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