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La inmunoterapia del cáncer: más allá de los inhibidores de PD-1/PD-L1 y CTLA-4. Dr. Luis Paz-Ares

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Dr. Luis Paz-Ares, patrono de la Fundación ECO. Hospital Universitario 12 de Octubre.
En los últimos años, los puntos de control inmunitarios como PD-1 / PD-L1 (y en cierta medida CTLA-4) han cambiado el panorama de la terapia del cáncer de pulmón, melanoma y un número creciente de otros tumores, y han afectado en gran medida a los pacientes con beneficios terapéuticos notables. Sin embargo, no todos los pacientes con cáncer responden a los inhibidores del punto de control inmunitario y, en realidad, solo entre el 15 y el 20% de los pacientes con enfermedad metastásica, de los que presentan tumores “sensibles a inmunoterapia”, logran una supervivencia a largo plazo, lo que refleja la complejidad de los puntos de control inmunitarios y la facilidad de los tumores para evadir el sistema inmune.

Para ampliar las posibilidades de la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón, debemos buscar puntos de control inmunitarios alternativos más allá de PD-1 / PD-L1, probar nuevas estrategias de combinación de inhibidores del punto de control inmunitario y tratamientos más convencionales, y aumentar el potencial predictivo de biomarcadores para guiar de manera óptima la práctica clínica. Mientras tanto, hay una serie de preguntas sin resolver que pueden requerir nuestra atención para un mejor desempeño clínico en el futuro.

La amplia gama de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) que acompañan a los inhibidores del punto de control inmunitario puede complicar su eficacia y restringir su uso en pacientes con cáncer. La fisiopatología precisa que subyace a los irAE se desconoce con frecuencia, pero puede estar relacionada con un cambio en el equilibrio de la homeostasis inmunológica. Aunque es posible que se influya en cualquier sistema de órganos, las irAEs suelen afectar el tracto gastrointestinal, las glándulas endocrinas y la piel. La mayoría de los efectos tóxicos son reversibles, pero pueden ocurrir muertes debido a toxicidades graves como la miocarditis y la neumonitis.

Para ampliar las posibilidades de la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón, debemos buscar puntos de control inmunitarios alternativos más allá de PD-1 / PD-L1

Los irAEs requieren la definición y puesta en marcha de estrategias óptimas de atención multidisciplinaria y colaborativa, y programas de educación ad-hoc. Es de destacar que datos recientes sugieren que el bloqueo profiláctico de TNF desacopla la eficacia y la toxicidad en la inmunoterapia dual con CTLA-4 y PD-1.

La eficacia terapéutica clínica de los inhibidores del punto de control inmunitario sigue siendo controvertida. La resistencia tumoral, primaria y adquirida, es un desafío abrumador que limita la capacidad de beneficio de la inmunoterapia y merece investigación intensiva. La enfermedad hiperprogresiva (HPD) después de la inmunoterapia también merece una atención adecuada. La evidencia sugiere que la amplificación de MDM2 o las aberraciones de EGFR, KEAP y LKB1 pueden conducir a resultados clínicos deficientes en el tratamiento con IO y pueden explicar el riesgo de HPD. Se precisan por tanto mas datos preclínicos y clínicos acerca de la modulación de  puntos de control inmunitarios alternativos, especialmente en programas que combinen estrategias impulsadas por biomarcadores.

Es de destacar que las células T que se infiltran en el tumor pueden expresar simultáneamente PD-1 / PD-L1 junto con otros puntos de control inmunitarios. Además, la evidencia ha delineado que la regulación al alza de moléculas inhibitorias compensatorias como LAG-3, VISTA y TIM-3 puede mediar la resistencia del tumor a los inhibidores del punto de control inmunitario. Comprender los mecanismos moleculares precisos de los diferentes puntos de control inmunitarios beneficiará el diseño de terapias de combinación efectivas y ayudará a superar la resistencia potencial.

Solo entre el 15 y el 20% de los pacientes con cáncer metastásico, de los que presentan tumores “sensibles a inmunoterapia”, logran una supervivencia a largo plazo

Las estrategias de combinación más bien diseñadas (antiangiogénicas, terapias dirigidas, quimioterapéuticas, …) que pueden producir beneficios clínicos notables y sinérgicos son fundamentales para la terapia de control inmunológico. Para optimizar las terapias de combinación, debemos explorar cuidadosamente las dosis efectivas y seguras de los tratamientos, la secuenciación de los agentes, el momento apropiado, etc. Existe una necesidad apremiante de estudiar los mecanismos profundos de la interacción entre la quimioterapia y las terapias dirigidas a dianas moleculares concretas con el sistema inmunitario. Además, la identificación de más combinaciones de inhibidores del punto de control inmunitario y nuevos enfoques de tratamiento, como anticuerpos no específicos, inmunoterapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T), TIL, modulación del microbioma y vacunas contra tumores son opciones tentadoras. Finalmente, debido a la complejidad del sistema inmunológico, es muy necesario desarrollar y validar un modelo multiparamético de biomarcadores predictivos.

Como se mencionó anteriormente, la expresión de PD-L1 puede informar las decisiones de tratamiento, pero su valor clínico aún necesita confirmación en diferentes cohortes de pacientes. Mientras tanto, ciertas aberraciones genómicas individuales, la carga mutacional del tumor (TMB) y la caracterización más exhaustiva del microambiente tumoral son aproximaciones cuya validación puede ser relevante para la práctica clínica rutinaria. Los diferentes fenotipos TIL, los TCR diversos, las firmas de genes inmunes y las características genéticas derivadas de la monitorización sanguínea o TME tienen un alto potencial, pero todavía están listos para uso clínico.

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