..Gema Maldonado.
Las vacunas vuelven a ser grandes protagonistas de la investigación biomédica, ocupan titulares y su posible aplicación frente al cáncer no deja de ser una esperanza. Si antes de la pandemia ya se desarrollaban proyecto de vacunas enfocadas a tumores, cobran aún más importancia a raíz de los éxitos que está cosechando la tecnología de ARN mensajero, nunca antes aplicada en la práctica clínica, frente al virus SARS-CoV-2. Sin ir más lejos, los creadores de la vacuna que comercializa Pfizer, desarrollada por BionTech, trabajaban en las posibilidades de la tecnología de ARN mensajero frente al cáncer.
Pero ¿qué otras aproximaciones están en marcha para dar con posibles vacunas contra una enfermedad que afecta a más de 18 millones de personas en el mundo y será la primera causa de muerte en 2030? En España se desarrollan diferentes proyectos, con distintas metodologías y estados de desarrollo. Desde pruebas de concepto hasta ensayos clínicos que prueban candidatas a vacuna desarrolladas también en otros países. Pueden ser proyectos que ofrezcan grandes resultados o que terminen cayendo, pero, teniendo en cuenta los continuos portazos a su tecnología que recibió durante décadas Katalin Karikó, la madre de las investigaciones en ARN mensajero, y sus resultados hoy, en ciencia muchas cosas pueden ser posible, siempre que haya inversión.
Dr. Jiménez Shuhmacher: ¿Y si educamos a nuestras defensas antes de que ocurra una mutación, que se da en uno de cada cinco cánceres?. A lo mejor se podrían evitar. Es un concepto arriesgado, pero tiene mucho sentido”
Educar al sistema inmunitario frente al cáncer
Hace tres años el grupo de investigación de Oncología Molecular que dirige el Dr. Alberto Jiménez Shuhmacher, investigador ARAID en el Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, se planteó qué pasaría “si educamos a nuestras defensas antes de que ocurra una mutación, que se da en uno de cada cinco cánceres. A lo mejor se podrían evitar. Es un concepto arriesgado, pero tiene mucho sentido”, cuenta a iSanidad.
Su grupo de investigación se unió con el grupo Genmico (genética de microbacterias) de la Universidad de Zaragoza, “posiblemente el mejor laboratorio de vacunas de tuberculosis del mundo”, apunta Jiménez Schuhmacher, dirigido por Carlos Martín y del que forma parte Nacho Aguiló. Con la experiencia de este laboratorio, que está creando una nueva vacuna para la tuberculosis, y la de Schuhmacher, que realizó su doctorado con el Dr. Mariano Barbacid y sus modelos de ratón modificado genéticamente del tipo knockin del gen KRAS, se lanzaron a iniciar el proyecto.
El proyecto frente al cáncer de los laboratorios zaragozanos se basa en la modificación de las vacunas de la tuberculosis
Se han basado en la vacuna BCG que han modificado con éxito para que exprese antígenos tumorales. Las dianas escogidas son oncogenes frecuentes en cánceres de pulmón, páncreas y colon. “Si la mayoría de los cánceres más frecuentes tienen cinco o seis mutaciones, intentamos educar al sistema inmunitario antes de que estas mutaciones surjan”, explica el investigador. Utilizan fragmentos de proteínas que solo se expresan en tumores o “proteínas mutadas que pueden generar lo que se conocen como neoantígenos tumorales frecuentes”.
Se sirven de las vacunas de la tuberculosis porque “permanecen vivas mucho tiempo, afincadas en determinados tipos celulares”. Esto supone una diferencia con respecto a otras vacunas que se han intentado antes y que no permanecen el tiempo necesario ni otorgan la intensidad que requiere el sistema inmunitario para entrenarse.
Han conseguido modificar las vacunas para que expresen los antígenos tumorales más habituales en cáncer de pulmón, páncreas y colon
A continuación, seleccionaron modelos animales que reproducen mutaciones exactas a las del cáncer para probar en ellos la vacuna creada. Este será el siguiente paso. Y la probarán de dos posibles formas. En modelos con modificaciones genéticas que permiten a los investigadores “encender o apagar los neoantígenos”, primero “entrenamos al sistema con la vacuna, luego inducimos el neoantígeno y vemos si el organismo del ratón responde”, explica el investigador. La otra opción es probar en ratones a los que se les han inducido el cáncer. Cuando el tumor alcanza un tamaño “le inoculamos la vacuna a ver si genera una respuesta”.
La idea es obtener una vacuna que pueda ser preventiva, de tal forma que el sistema inmune destruya las mutaciones que provoca el cáncer, pero llevar esta idea a ensayos clínicos en humanos “es muy dífícil”. Si funciona en ratones, será más factible hacer ensayos para probarla como vacuna terapéutica con personas que ya han desarrollado el cáncer y ver “si es capaz de activar sus sistemas inmunes para darle solución a su enfermedad”, apunta el Dr. Jiménez Schuhmacher.
Si estas vacunas del cáncer funcionan “se abrirán muchas líneas de investigación. Es muy ilusionante”
Por el momento ocho personas de los dos laboratorios están trabajando sobre esta Idea Semilla, así la identifica la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), que le ha otorgado una financiación de 20.000 para alcanzar los primeros resultados que les permitirán presentarse a otras convocatorias. Si “germina el árbol y crece, dará sus frutos” explica el investigador, “tiene una potencialidad enorme y, si funciona, se abrirán muchas líneas de investigación. Es muy ilusionante”.
Una metodología nueva para el Covid-19 que se abre al cáncer
Bajo la misma nomenclatura, la de Ideas Semilla, las microesferas de proteína desarrolladas por el Dr. José Martínez-Costas junto al equipo que dirige en el Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares de la Universidad de Santiago de Compostela (CiQUS) podrían dar respuesta al cáncer y convertirse en una vacuna terapéutica totalmente personalizada para cada paciente.
El Dr. Martínez-Costas aplica su metodología de vacuna del Covid-19 basada en esferas de proteína al desarrollo de vacunas frente al cáncer
La AECC ha confiado en la metodología creada y patentada por este laboratorio, con la que ha desarrollado una vacuna para el Covid-19, entre otros virus. “Es una forma totalmente nueva de hacer vacunas, no la tiene nadie más”, explicaba el pasado mes de junio a iSanidad. Ahora, cuenta en conversación telefónica cómo se podría utilizar en el ámbito del cáncer.
Programan células para que construyan microesferas de proteína y añadiéndoles “una pequeña señal a las proteínas que nos interesen”, consiguen que las propias células introduzcan en las esferas los antígenos que estén presentes en los tumores. “Hasta ahora las cargábamos con antígenos de virus (en el caso del Covid-19 con epítopos del SARS-CoV-2). Ahora queremos probar con antígenos de tumores y ver si la respuesta que se induce con nuestras esferas es suficiente o es buena como para acabar con las células cancerosas”, explica.
El objetivo es activar el sistema inmunitario frente a los denominados neoantígenos. El Dr. Martínez-Costas explica que cuando “un cáncer deriva de mutaciones de las células en su genoma, a veces esas mutaciones afectan a la secuencia de proteínas y, esos cambios, generan estructuras nuevas que funcionan como neoantígenos. Nuestro sistema inmunitario los reconoce como extraños e induce una respuesta contra ellos”. Así, esta vacuna terapéutica podría utilizarse contra cualquier cáncer que exprese en la superficie de las células esos neoantígenos.
“Hasta ahora las cargábamos con antígenos de virus. Ahora queremos probar con antígenos de tumores y ver si la respuesta que se induce con nuestras esferas es suficiente para acabar con las células cancerosas”
Por el momento van a probar esta vacuna de inmunoterapia en ratones con melanoma de los que dispone el Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos (NIBSC), un órgano que forma parte de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido y que caracterizará el tipo de respuesta inmune que genere la vacuna.
Pero podría probarse con otros tipos de tumores. “Idealmente, para hacer una vacuna contra cada tipo de cáncer habría que tomar una muestra del paciente e identificar posibles neoantígenos. Después, crear una vacuna personalizada con ese neoantígeno y ponérsela. Todo esto parece de ciencia ficción, pero algunas iniciativas se están empezando a llevar a ensayos clínicos”, explica el investigador. Si obtienen buenos resultados en los experimentos con ratones, podrán optar a un proyecto mucho más amplio.
Hospitales españoles llevarán a cabo el ensayo clínico de una vacuna del cáncer basada en proteínas de bacterias que se hallan en el tubo digestivo
Bacterias del microbioma para vacunar frente al cáncer
De investigación académica en proyectos de vacunas del cáncer que están dando sus primeros pasos a otro promovido por la industria y que, previsiblemente, entre mayo y junio comenzará su ensayo clínico de fase 1/2 en hospitales de diferentes países del mundo, entre ellos, España. Por el momento, pacientes con linfoma folicular y linfoma del manto del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona y del Complejo Hospitalario Universitario de Salamanca participarán en el estudio de una vacuna basada en proteínas de la superficie y el interior de algunas bacterias que se hallan en el tubo digestivo.
“En concreto son tres proteínas que se parecen mucho a tres antígenos típicos de células tumorales”, explica a iSanidad el Dr. Ramón García Sanz, hematólogo e investigador principal del ensayo en el Complejo Hospitalario de Salamanca. Esta candidata a vacuna es viable gracias a que las dianas a las que se dirige “son proteínas no esenciales” en los linfocitos B, por lo que provocar una respuesta inmune que afectará también a las células B sanas no generará otras complicaciones en el paciente.
Dr. García Sanz: “Son tres proteínas que se parecen mucho a tres antígenos típicos de células tumorales del linfoma folicular”
La EO2463, así se denomina, es una vacuna terapéutica de péptidos contra el cáncer. Está previsto que se administre sola o en combinación con tratamientos efectivos frente a los linfomas a los que se dirige, dependiendo del tipo de participante en el ensayo al que se dirige. El desarrollo de la vacuna corresponde a la empresa francesa Enterome, especializada en en la investigación del microbioma para generar nuevas terapias.
¿Cómo se llega a hallar similitudes entre antígenos de bacterias del tubo digestivo y de tumores? El hematólogo explica que los estudios con librerías de antígenos y sistemas de bioinformática permiten “ver y comparar entre todos los antígenos descritos de la flora intestinal aquellos que se parecen bastante a los que se hallan en las células linfoides”. A partir de aquí, un estudio in silico y estudios invitro permiten comprobar “si realmente hay correspondencia de reacción de células frente a unos antígenos y otros y si esta es semejante”.
Probarán si esta vacuna es capaz de evitar la trasformación del linforma folicular en pacientes asintomáticos. En los que tienen la enfermedad avanzada verán si incrementa la eficacia de otros tratamientos
En esta fase de estudio se determinará la dosis, seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de la vacuna. Se probará en 60 pacientes en cuatro cohortes con diferente desarrollo de la enfermedad. “Habrá pacientes asintomáticos y otros que están en primera, segunda y tercera línea”, explica el Dr. García.
El objetivo es saber si en los pacientes asintomáticos, que presentan adenopatías pequeñas y no tienen tratamiento, la vacuna “es capaz de evitar una transformación de la enfermedad o incluso conseguir una regresión del linfoma, de forma que los ganglios linfoides puedan desaparecer”. En el caso de los pacientes con enfermedad avanzada, se estudiará si la vacuna “incrementa la eficacia de los fármacos conocidos” y activa una respuesta del sistema inmunitario ante las proteínas del microbioma.
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