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Los hematólogos se enfrentan a múltiples retos en el abordaje del mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre en el que las recaídas afectan a la mayoría de los pacientes. Detectar de forma precoz esas recidivas, administrar el mejor tratamiento disponible en etapas tempranas de la enfermedad y obtener “respuestas profundas y duraderas”, son algunos de los objetivos que persiguen los especialistas y sobre los que habla para iSanidad el Dr. Rafael Alonso, hematólogo del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, en esta entrevista realizada en colaboración con Janssen.
Pese a las dificultades que presenta este cáncer de médula ósea, su abordaje y pronóstico ha experimentado “un cambio radical” en los últimos 25 años con la llegada de los inhibidores de proteosoma, los inmunomoduladores y los anticuerpos monoclonales. Para el Dr. Alonso los nuevos abordajes de inmunoterapia “van a representar la siguiente revolución en el mieloma múltiple muy a corto plazo”.
Este lunes, 5 de septiembre, se conmemora el Día Mundial del Mieloma Múltiple. ¿Qué particularidades tiene este tipo de cáncer de la sangre con respecto a otros en su manejo?
Una característica del mieloma múltiple es que debe considerarse como una enfermedad sistémica donde no solo se afecta el órgano diana, en este caso la médula ósea, sino que se pueden afectar otros órganos y estructuras. Característicamente, el hueso que rodea a esa médula ósea, donde pueden aparecer lesiones que llegan a ser muy dolorosas. Incluso se pueden producir fracturas patológicas.
“La inmensa mayoría de los pacientes de mieloma múltiple van a acabar recayendo. Esto condiciona todo en el manejo de la patología y es un claro factor diferencial con respecto a otras neoplasias hematológicas”
También pueden verse afectados órganos a distancia como consecuencia de la producción de un anticuerpo monoclonal o paraproteína que producen las células tumorales. Lo más frecuente es encontrar daños en el riñón con una insuficiencia renal. Pero también se dan casos en los que se asocia a una amiloidosis y con la aparición de enfermedad extramedular: las células tumorales viajan y se implantan en otros tejidos, produciendo masas sólidas.
La afectación clínica que experimenta el paciente puede llegar a ser muy severa y en muchos casos requiere un abordaje multidisciplinar. También es muy característico de esta patología la necesidad de integrar tanto técnicas de imagen como estudios de la propia célula tumoral en las muestras de médula ósea que obtenemos. Por último, un punto crítico es que consideramos la enfermedad como incurable en la mayor parte de los casos. Y el objetivo es conseguir una respuesta y prolongarla en el tiempo. Pero sabemos que la inmensa mayoría de los pacientes van a acabar recayendo. Esto condiciona todo en el manejo de la patología y es un claro factor diferencial con respecto a otras neoplasias hematológicas.
“Hemos pasado de dos o tres años de supervivencia global a alcanzar medianas de supervivencia libre de progresión de siete años o más”
¿Cómo ha cambiado su pronóstico y su abordaje en los últimos 25 años?
Ha supuesto un auténtico reto por ser una enfermedad sistémica y considerarla incurable. Si echamos la vista atrás, vemos que ha habido un cambio radical. Es una de las neoplasias que más ha cambiado durante los últimos 25 años, si no la que más. Partíamos de la disponibilidad de un único fármaco, melfalán combinado con prednisona. Sus resultados eran relativamente pobres: la supervivencia esperada con este tratamiento era de dos o tres años.
Sin embargo, hemos ido incorporando nuevas herramientas. En los años 90 del siglo pasado hubo un hito fundamental, la incorporación del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos para los pacientes candidatos, que ya supuso un cambio y una mejora en la supervivencia. A principios de este siglo hubo otros hitos como la incorporación de los inhibidores de proteosoma y los inmunomoduladores, que constituyeron las dos familias de fármacos esenciales y permitieron mejorar los resultados de supervivencia en los pacientes. Recientemente se ha incorporado una tercera familia, los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a CD38.
“Los nuevos abordajes de inmunoterapia van a representar la siguiente revolución en el mieloma múltiple muy a corto plazo”
El cambio es tal que, si hablábamos de dos o tres años de supervivencia global a finales del siglo pasado, a día de hoy los últimos resultados de los ensayos del Grupo Español de Mieloma para pacientes de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante nos permiten alcanzar medianas de supervivencia libre de progresión que pueden llegar incluso a los siete años o más. Por tanto, es una historia de éxito, aunque no debemos ser autocomplacientes. Ha habido muchos avances, pero sigue siendo una enfermedad terrible y estamos todavía lejos de alcanzar la curación para la inmensa mayoría de los pacientes.
¿Qué tratamientos dirigidos e inmunoterapias están teniendo resultados esperanzadores actualmente?
Probablemente los nuevos abordajes de inmunoterapia van a representar la siguiente revolución en el mieloma múltiple muy a corto plazo. Son los linfocitos T-CAR y los anticuerpos monoclonales biespecíficos, que han mostrado resultados sorprendentes en ensayos clínicos con tasas altísimas de respuestas profundas, especialmente si tenemos en cuenta que la población en la que se han probado estas estrategias terapéuticas incluye pacientes muy pretratados, altamente refractarios a todos los tratamientos convencionales y con alto porcentaje de pacientes con factores de mal pronóstico.
“Los linfocitos CAR-T y los anticuerpos monoclonales biespecíficos han mostrado resultados sorprendentes en ensayos clínicos con tasas altísimas de respuestas profundas en pacientes altamente refractarios a tratamientos convencionales”
Sin embargo, parece que pueden lograr esa respuesta profunda y sostenida que tanto buscamos en esta enfermedad. Creo que van a jugar un papel crítico. Además, son fármacos que van dirigidos a nuevas dianas de tratamiento, lo que les añade un extra.
Se calcula que la mitad de los pacientes con mieloma múltiple tiene más de 65 años. ¿Cómo afecta el factor edad al pronóstico y al tratamiento de la enfermedad y qué alternativas tienen estos pacientes?
La edad ya es un factor pronóstico en sí mismo. La esperanza de vida en una persona de 80 años siempre será más reducida que la de una de 50, tenga o no mieloma múltiple. Pero cuando uno revisa retrospectivamente los resultados históricos en los distintos grupos de población, vemos que el avance en supervivencia ha sido mucho menor comparativamente en mayores que no eran candidatos a trasplante. Era un grupo de población en el que estábamos especialmente necesitados de nuevas alternativas de tratamiento.
“Hay mucho potencial terapéutico en desarrollo. Quizás no todo llegue a la práctica clínica, pero tendremos fármacos nuevos disponibles a corto plazo para utilizar en combinaciones”
Los nuevos tratamientos llegados en los últimos años tienen un beneficio importante que es su perfil de seguridad, que permite utilizarlos incluso en población de pacientes más frágiles y en combinaciones. Así, nuevas combinaciones como daratumumab, lenalidomida y dexametasona en primera línea de tratamiento en esta población nos permiten alcanzar medianas de supervivencia libre de progresión que llegan hasta los cinco años, es un dato muy llamativo.
Por otra parte, estamos integrando en su abordaje la geriatría, con el desarrollo de herramientas para evaluar la fragilidad del paciente y definir la estrategia de una manera individualizada. Habrá pacientes en los que prefiramos primar la tolerabilidad de la combinación de fármacos frente a la eficacia. Incluso habrá casos en los que optemos por un tratamiento de mínimos que permita garantizar la conservación del estilo de vida del paciente.
“El perfil de seguridad de los nuevos tratamientos del mieloma múltiple llegados en los últimos años nos permite utilizarlos en población de pacientes más frágiles”
¿Cuáles siguen siendo las principales dificultades que presenta esta enfermedad y que la convierten en una enfermedad difícilmente curable?
La principal dificultad es que, aunque seamos capaces de obtener respuestas profundas y sostenidas en el tiempo, un porcentaje considerable de pacientes va a acabar experimentando una recaída. Probablemente, porque hay santuarios a los que no podemos acceder o porque hay algún tipo particular de células tumorales que son capaces de sobrevivir y acaban desencadenando una nueva proliferación tumoral. Además, tradicionalmente hemos dado un manejo de la enfermedad muy uniforme para todos los pacientes, pero no todos los mielomas presentan las mismas características. Cada vez somos más conscientes de su heterogeneidad.
Por otra parte, actualmente hay dos escenarios clínicos que representan una necesidad médica no cubierta. El primero es el grupo de pacientes que han perdido respuesta a las tres principales familias de fármacos que tenemos. El segundo es el grupo de pacientes de alto riesgo que, además, tienen el hándicap de estar poco representados en la mayoría de los ensayos clínicos. Son pacientes que tienen alteraciones citogenéticas de alto riesgo, pero también otros factores como la enfermedad extramedular o la falta de respuesta a los tratamientos y las recaídas precoces. Son escenarios en los que estamos necesitados de encontrar estrategias que sean efectivas.
“Los pacientes que han perdido respuesta a las tres principales familias de fármacos y los pacientes de alto riesgo representan una necesidad médica no cubierta”
¿Se puede hablar de la cronificación del mieloma múltiple en la actualidad?
Según lo que se entienda por cronificación. Con las combinaciones de fármacos triples y cuádruples, acompañadas de un trasplante y con un tratamiento de mantenimiento sostenido a largo plazo, somos capaces de mantener respuestas muy profundas y ayudar a que se mantenga durante periodos de tiempo prolongados. En esos periodos, que pueden ser años, la enfermedad está controlada, el paciente está asintomático y la calidad de vida puede ser muy buena.
Hay limitaciones, como la aparición de toxicidades acumuladas debido a la administración de un tratamiento de forma sostenida y, en algunos casos, la dependencia del hospital que se genera cuando hablamos de tratamientos que no son de administración oral. Pero, en cierto modo, logramos algo parecido a la cronificación en un porcentaje muy significativo de casos.
“Logramos algo parecido a la cronificación en un porcentaje muy significativo de casos de mieloma múltiple”
¿Qué importancia tiene la enfermedad mínima residual como factor pronóstico en esta enfermedad?
Muchísima, es una de las piezas claves actualmente en el mieloma. Desde hace unos años sabemos que los pacientes en los que conseguimos que esa enfermedad mínima residual se haga indetectable tienen mejor pronóstico que aquellos en los que sigue siendo detectable a largo plazo. Numerosos estudios prospectivos, retrospectivos y ensayos clínicos lo han confirmado. Incluso tenemos metaanálisis recientes que lo confirman tanto en el paciente candidato a trasplante como en el no candidato y en primera línea de tratamiento como en el paciente con mieloma en recaída.
Además, la enfermedad mínima residual indetectable en este momento es el único factor que ha sido capaz de revertir el mal pronóstico que confiere a los pacientes la presencia de factores de alto riesgo. Por tanto, es clave. De hecho, se está incorporando cada vez más en los ensayos clínicos como un objetivo principal del tratamiento y empieza a ser aceptado por muchas agencias reguladoras que puede ser un marcador subrogado de supervivencia. Esto nos va a permitir reducir o minimizar los retrasos en el desarrollo de nuevos fármacos en el futuro.
“Si retrasamos la administración de un fármaco eficaz habrá un porcentaje significativo de pacientes a los que privemos de la posibilidad de beneficiarse de ese medicamento”
¿Qué valor tiene la administración de las mejores terapias disponibles para cada paciente, desde las fases tempranas de la enfermedad?
Es clave administrar lo mejor que tenemos lo antes posible por dos razones fundamentales. La primera es que no todos los pacientes que inician una línea de tratamiento van a llegar a la siguiente. Vamos perdiendo pacientes por el camino, puede que haya hasta un 40% entre una línea y la siguiente. Por tanto, si retrasamos la administración de un fármaco eficaz, habrá un porcentaje significativo de pacientes a los que privamos de la posibilidad de beneficiarse de ese medicamento.
En segundo lugar, sabemos que a medida que avanza la enfermedad y se producen las sucesivas recaídas las células tumorales van adquiriendo mayor número de alteraciones genéticas que les confieren mayor resistencia a los tratamientos, mayor agresividad y, en definitiva, una enfermedad de más difícil control.
“Utilizar una combinación muy eficaz en una línea temprana permite explotar todo el beneficio potencial que puede ofrecernos”
Utilizar una combinación muy eficaz en una línea temprana permite explotar todo el beneficio potencial que puede ofrecernos. Además, si una combinación eficaz nos permite obtener una respuesta que dure hasta cinco años, al ritmo que vamos, cuando se produzca la recaída es muy probable que ya dispongamos de nuevas estrategias terapéuticas eficaces que nos permitan afrontar con garantías esa hipotética recaída.
¿Qué avances vislumbra en el futuro?
La incorporación de nuevos fármacos en líneas más precoces, y en combinación con otros que ya tenemos disponibles, va a ser fundamental para mejorar los resultados que tenemos a día de hoy. La eclosión de la inmunoterapia es ya una realidad que nos va a traer muchos beneficios. Además, nos está permitiendo conocer la importancia clave que tiene el microambiente en el que se desarrolla el tumor y el papel del sistema inmune tanto en el desarrollo de la enfermedad como en el control de la misma.
“Probablemente emplearemos la enfermedad mínima residual no solo como un factor pronóstico, sino también como una herramienta para tomar decisiones sobre el tratamiento”
Cada vez conocemos mejor la biología del mieloma. Eso nos permite diseñar estrategias de tratamiento más eficaces, encontrar mecanismos de acción nuevos e identificar métodos de resistencia de la enfermedad y modos de sortearlos. Otro hecho fundamental es que nos dirigimos hacia una medicina personalizada que nos permitirá olvidar el manejo uniforme de la enfermedad y centrarnos en lo mejor para cada perfil de paciente.
Por otro lado, probablemente, empleemos la enfermedad mínima residual no solo como un factor pronóstico, sino también como una herramienta para tomar decisiones sobre el tratamiento. Por ejemplo, que podamos disminuir la intensidad del tratamiento o suspenderlo en pacientes que alcancen enfermedad mínima residual indetectable sostenida en el tiempo. También que podamos detectar recaídas precoces por reaparición de la enfermedad mínima residual que previamente era indetectable. Así, tendremos la oportunidad de adelantar con éxito el inicio de tratamientos.
Por último, tendremos gran cantidad de avances en estrategias de diagnóstico y seguimiento de la enfermedad, con desarrollo de técnicas más sensibles. No solo técnicas moleculares o de citometría de flujo, sino con la mejora de las pruebas de imagen, o la implementación de estudios de espectrometría de masas y de biopsia líquida. Cosas que están en una etapa muy incipiente, pero que pueden aportarnos grandes alegrías en el futuro.
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