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Las mutaciones BRAF, que se encuentran en alrededor del 10% de los casos de cáncer colorrectal metastásico, se relacionan con un pronóstico negativo de la enfermedad. Además, estos pacientes suelen ser resistentes a las terapias y desarrollan resistencias a los tratamientos muy rápidamente. Por ello, es fundamental que parte de los esfuerzos en investigación del cáncer se centren en buscar nuevas alternativas que mejoren estos datos. Este es el objetivo del estudio Breakwater, cuyos resultados preliminares se acaban de presentar en el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO 2022) y que cuenta con la participación de investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).
En concreto, este ensayo clínico evaluó la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico y mutaciones BRAF con una combinación de encorafenib y cetuximab con quimioterapia. “La gran novedad de este estudio es que, por primera vez, se evalúa esta combinación de tratamientos en primera línea. Hasta la fecha solo se había probado en etapas más avanzadas de la enfermedad, cuando los pacientes ya habían progresado a otros tratamientos”, explica el Dr. Josep Tabernero, primer autor del estudio.
Dr. Tabernero: “Por primera vez, se evalúa la combinación de de encorafenib y cetuximab con quimioterapia para cáncer colorrectal metastásico en primera línea”
La investigación evaluó la seguridad y los datos preliminares de la actividad antitumoral de la combinación de cetuximab y encorafenib con dos de los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados en cáncer colorrectal. Por un lado, el esquema mFOLFOX6 (leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino) y, por otro, el esquema FOLFIRI (combinación de quimioterapia con leucovorina cálcica, fluorouracilo y clorhidrato de irinotecan).
Actividad antitumoral prometedora
“Una de las conclusiones principales del estudio es que, en general, la combinación de encorafenib y cetuximab con quimioterapia se tolera bien. Así hemos visto que el encorafenib no alteró notablemente las exposiciones al oxaliplatino cuando se usó mFOLFOX6”, apunta la Dra. Elena Élez, investigadora del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO y autora del estudio.
Aunque los datos de eficacia todavía no son maduros, ya que no eran el objeto de estas primeras fases del estudio, se ha visto una actividad antitumoral prometedora en todos los pacientes que han recibido las diferentes combinaciones de fármacos. Por lo que la continuación del estudio de fase III, que ya está en marcha, está justificada. “Los resultados alcanzados son especialmente esperanzadores si se comparan con los resultados históricos de la quimioterapia como primera línea de tratamiento para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico con una mutación BRAF”, añade la Dra. Élez.
Dra. Élez: “Hemos visto que el encorafenib no alteró notablemente las exposiciones al oxaliplatino cuando se usó mFOLFOX6”
Un nuevo inhibidor de VEGFR
En cáncer colorrectal, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) juega un papel determinante al promover la angiogénesis o aparición de nuevos capilares. De esta forma, el tumor consigue los nutrientes necesarios para poder seguir creciendo. Por ello, en los últimos años se han desarrollado diferentes inhibidores de los receptores de VEGF o VEGFR. El objetivo es que, al bloquearlos, se pueda controlar e incluso llegar a reducir el tamaño del tumor.
Uno de los últimos inhibidores de VEGFR que se han probado es el fruquintinib. Se trata de un inhibidor de tirosina quinasa que bloquea los receptores 1, 2 y 3. Este fármaco se ha evaluado ya en China, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico muy pretratados. Así, los buenos resultados del estudio Fresco-1 sirvieron para seguir su desarrollo en un estudio internacional, el estudio Fresco-2, que es el que ahora se presenta en ESMO.
Después de analizar a 687 pacientes con cáncer de colon metastásico refractarios al tratamiento estándar, los investigadores encontraron que las dos variantes principales del estudio se cumplían, y se incrementaban tanto la mediana de supervivencia global como la mediana de supervivencia libre de progresión de enfermedad. “Estamos hablando de una población con una enfermedad muy avanzada y sin opciones de tratamiento. Por lo cual, cualquier mejoría es siempre bienvenida”, añade la Dra. Élez. Asimismo, con estos resultados, la oncóloga explica que, al tratarse de un tratamiento bien tolerado, “estamos muy posiblemente ante una nueva oportunidad prometedora para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico”.
El uso de fruquintinib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico muy pretratados supone una nueva oportunidad terapéutica prometedora
Pacientes refractarios que expresan HER2
Entre un 3% y un 5% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico sobreexpresan la proteína HER2. Aunque no son muchos, esto no impide que estén buscándose y desarrollándose tratamientos que puedan utilizar esta sobreexpresión como una diana. Es el caso de la combinación de tucatinib y trastuzumab, cuya seguridad y eficacia se evaluó en el ensayo clínico Mountaineer, persentado también en ESMO. “Los resultados obtenidos ahora nos hacen ser optimistas y pensar que la combinación de tucatinib y trastuzumab tiene el potencial para convertirse en una nueva opción terapéutica”, explica la Dra. Elena Élez.
En este ensayo participaron 116 pacientes con cáncer colorrectal metastásico muy pretratados, con sobreexpresión de HER2, que habían progresado o mostrado intolerancia a la quimioterapia y a un anticuerpo anti-VEGF. Los pacientes fueron divididos en tres cohortes. Dos de ellas recibieron una combinación de tucatinib y trastuzumab, mientras que la tercera solo recibió tucatinib en monoterapia.
Dra. Élez: “La combinación de tucatinib y trastuzumab logró un beneficio clínico óptimo y fue bien tolerado”
Con una mediana de seguimiento de algo más de 20 meses se comprobó que los pacientes que recibieron el tratamiento combinado lograban una tasa de respuesta objetiva al tratamiento de un 38,1%; con una mediana de duración de la respuesta de 12,4 meses. Por el contrario, el tratamiento en monoterapia solo logró una tasa de respuesta objetiva del 3,3%. Los datos iniciales también mostraron como la progresión libre de enfermedad alcanzaba en estos pacientes los 8,2 meses y la supervivencia global lograba superar los dos años.
“Hemos visto que la combinación de tucatinib y trastuzumab lograba un beneficio clínico óptimo. Además, era bien tolerado y con un perfil de seguridad similar al de los pacientes que recibían la monoterapia de tucatinib”, concluye la Dra. Elena Élez. Por último, esta nueva combinación permite avanzar en la oncología de precisión y ofrece una alternativa para pacientes que actualmente ya no cuentan con alternativas terapéuticas.
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