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El diagnóstico de los colangiocarcinomas suele llegar cuando la enfermedad está en etapas avanzadas y las opciones terapéuticas son limitadas. Un grupo de investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha creado una colección de modelos de colangiocacinomas a partir de xenoinjertos derivados de pacientes humanos en un modelo de ratón inmunodeficiente. De esta forma podrán identificar potenciales áreas de tratamiento de este tipo de cáncer hepático, concretamente de las vías biliares, cuando está avanzado.
La colección de colangiocarcinomas ha demostrado que la mutación BRCA podría ser un buen marcador para el uso de inhibidores de PARP
La colección creada ya ha sido utilizada en una investigación que ha demostrado que la mutación BRCA en estos pacientes podría ser un buen marcador para el uso de inhibidores de PARP. Los colangiocarcinomas son un grupo diverso de neoplasias de las vías biliares, por lo que los modelos han hecho posible “entender mejor la heterogeneidad de estos tumores”, explica Queralt Serra-Camprubí. Ella es estudiante de doctorado del Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del VHIO y primera autora del estudio, que se ha publicado en Clinical Cancer Research, una revista de la American Association for Cancer Research (AACR).
Hasta ahora, la mayoría de los modelos de colangiocarcinoma disponibles derivan de tumores primarios extirpados quirúrgicamente, según explica la Dra. Tersa Macarulla, jefa del grupo de investigación y oncóloga del Vall d`Hebron. La coordinadora del estudio señala que la falta de modelos de colangiocarcinomas metastásicos irresecables hace que los modelos existentes “no sean la situación real del paciente”. El trabajo de su grupo se ha centrado en crear esos modelos “que se asemejen al máximo al tumor del paciente”.
Los modelos creados han hecho posible “entender mejor la heterogeneidad de estos tumores”
Los modelos se han generado trasplantando muestras tumorales intactas de pacientes a ratones. Son muestras que conservan sus características y son capaces de recapitular la heterogeneidad intra e intertumoral. “Estos modelos exhiben respuestas al tratamiento concordantes con las encontradas en pacientes con cáncer”, señala el Dr. Tian Tian, líder del equipo preclínico del grupo de la Dra. Macarulla, “por eso se han convertido en una valiosa herramienta para evaluar potenciales nuevos tratamientos e identificar biomarcadores que luego podamos trasladar a la práctica clínica lo antes posible”, explica.
Investigaciones previas habían identificado diferentes mutaciones patogénicas en los colangiocacinomas. Entre el 40% y el 50% de los pacientes con este cáncer presenta mutaciones en genes como IDH1 e IDH2, en ARID1A y B, en BAP1 y en BRCA1/2. Por eso se han convertido en objetivos prometedores para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En este trabajo han hallado el potencial valor terapéutico de la mutación en el gen BRCA para el tratamiento con inhibidores de PARP. En concreto, han visto que los modelos que presentnban la mutación BRCA2, “responden a estos inhibidores, lo que indica un potencial uso de estos tratamientos en estos pacientes”, señala el Dr Tian Tian. Los colangiocarcinomas que presentan esta mutación son aproximadamente el 3% de todos los pacientes.
“Los modelos de colangiocarcinomas derivados de pacientes con mutaciones no BRCA2 estudiadas no respondieron” al tratamiento con inhibidores de PARP
“Sorprendentemente, los modelos derivados de pacientes con otras mutaciones estudiadas no respondieron y la ausencia de eficacia contrasta con lo que se esperaría según los datos publicados previamente. De todas formas, esto también es un dato positivo ya que permite tratar a los pacientes de forma personalizada“, explica el Dr. Tian Tian.
Según explica el VHIO, los resultas conseguidos parecen sugerir que las mutaciones que no son BRCA2 no deben usarse como biomarcadores pancancerosos para predecir la respuesta a los inhibidores de PARP, aunque hayan demostrado su utilidad en algunos cánceres como el de ovario o el de mesotelioma. “Es poco probable que los pacientes con colangiocarcinoma avanzado con estas mutaciones se beneficien de una monoterapia con inhibidores de PARP“, afirma la Dra. Macarulla, “se necesitan todavía más estudios para investigar en qué tipo y subtipo de cáncer estas mutaciones están asociadas con la sensibilidad a estos inhibidores”.
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